髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對髖關(guān)節(jié)假體開展同品種臨床評價，同時也為技術(shù)審評部門審評髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評價的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評價。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，髖關(guān)節(jié)假體分類編碼為13-04-01，管理類別為III類。常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體通常由髖臼杯、髖臼內(nèi)襯、股骨頭、股骨柄組成。髖臼內(nèi)襯通常由符合GB/T19701的I型和II型超高分子量聚乙烯、高交聯(lián)超高分子量聚乙烯、添加有抗氧化劑高交聯(lián)超高分子量聚乙烯或符合YY/T 1294的高純氧化鋁或氧化鋯增韌高純氧化鋁陶瓷材料制成；股骨頭通常由符合YY/T0605.9的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬或符合YY/T 1294的高純氧化鋁或氧化鋯增韌高純氧化鋁陶瓷材料制成；髖臼杯通常由符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810的TC4和TC4ELI合金制成；股骨柄通常由符合YY/T0605.9的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810的TC4、TC4ELI和TC20制成；生物型髖臼杯和股骨柄常表面常包括純鈦涂層和鈣磷涂層，生物型髖臼杯表面還可通過3D打印形成多孔結(jié)構(gòu)等。本導(dǎo)則不包括新材料、特殊設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體和定制髖關(guān)節(jié)假體等。

與境內(nèi)已上市常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體相比，申報產(chǎn)品如具有全新的技術(shù)特征（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計、表面處理等），或具有全新的臨床適用范圍，已有數(shù)據(jù)無法證明擬申報產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人開展髖關(guān)節(jié)假體的同品種臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，申報產(chǎn)品適用范圍需與同品種產(chǎn)品適用范圍相同。宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

明確適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：

1．適應(yīng)證，如骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死、股骨頸骨折、先天性髖臼發(fā)育不良伴骨關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)脫位等；

2．適用人群，如骨骼成熟患者等；

3．疾病的嚴(yán)重程度和階段，如股骨頭壞死分級等；

4．使用方法，如置換類型（全髖/半髖置換、初次/翻修等）、手術(shù)入路（前側(cè)入路、外側(cè)入路和后側(cè)入路等）等；

5．禁忌證、警告及預(yù)防措施，如髖關(guān)節(jié)或其他任何部位難以控制的感染，全身情況不能耐受手術(shù)者等禁忌證。

6．其他。

（三）技術(shù)特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征對比著重關(guān)注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：

1.產(chǎn)品組成

注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品組件信息對比，以及預(yù)期配合的組件信息（如適用）。

2.產(chǎn)品設(shè)計和關(guān)鍵尺寸

注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征和關(guān)鍵尺寸對比，可采用結(jié)構(gòu)圖、關(guān)鍵尺寸列表和文字描述等方式，尺寸標(biāo)注可參考YY/T 0809.1。YY/T 0809.1主要標(biāo)注了一般性的結(jié)構(gòu)尺寸，注冊申請人還需結(jié)合產(chǎn)品具體設(shè)計提供特征結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵尺寸對比，如涂層區(qū)域、髖臼杯和內(nèi)襯鎖定設(shè)計、股骨柄橫截面形狀、股骨頭裙擺設(shè)計等。

3.材料性能

注冊申請人需對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品各組件的材料牌號及材料性能。當(dāng)申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的材料牌號相同，且所用材料均符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了材料性能的接受限值時，申報產(chǎn)品的材料性能滿足相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的要求即可，可不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行材料性能測試對比，如符合GB/T19701要求的I型和II型超高分子量聚乙烯，符合YY/T0605.9的高氮不銹鋼，符合GB/T13810的TC4、TC4ELI和TC20，符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬和符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬等。

對于高交聯(lián)超高分子量聚乙烯制成的髖臼內(nèi)襯，除GB/T19701中對普通超高分子量聚乙烯的性能要求外，還需對壓縮模量、熱性能（結(jié)晶度、熔點）、疲勞裂紋擴(kuò)展、溶脹度、抗氧化性能（老化前后拉伸性能、抗沖擊性能、反式亞乙烯指數(shù)、氧化指數(shù)等）等材料性能開展研究，對研究結(jié)果的臨床可接受性應(yīng)有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結(jié)果臨床可接受性。若拉伸性能、抗沖擊性能滿足GB/T19701要求，上述兩項性能可不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

對于添加有抗氧化劑的高交聯(lián)超高分子量聚乙烯髖臼內(nèi)襯，目前將抗氧化劑維生素E和聚乙烯粉料混合后再注塑加工是主要的方式；對于摻混維生素E的髖臼內(nèi)襯，除考慮以上對高交聯(lián)超高分子量聚乙烯髖臼內(nèi)襯的要求外，還需對比超高分子量聚乙烯類型、抗氧化劑濃度、輻照類型、輻射劑量等，同時對抗氧化劑洗脫、抗氧化劑分布均一性、抗氧化劑對磨損性能的影響開展研究，對研究結(jié)果的臨床可接受性應(yīng)有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結(jié)果臨床可接受性。

4.產(chǎn)品性能

常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品性能主要包括股骨柄疲勞性能、髖臼杯抗變形性能、關(guān)節(jié)面磨損性能、涂層性能、髖臼杯與內(nèi)襯鎖定性能、球頭與股骨柄錐連接性能、髖關(guān)節(jié)假體活動范圍等。

（1）股骨柄疲勞性能

股骨柄疲勞性能包括頸部和柄部疲勞性能，建議參照YY 0809.4和ISO 0809.6中的方法開展試驗?？紤]到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了股骨柄疲勞性能的接受限值，如果申報產(chǎn)品疲勞性能滿足標(biāo)準(zhǔn)要求，一般不再要求與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。。

（2）髖臼杯抗變形性能

建議參照YY∕T 0809.12標(biāo)準(zhǔn)開展測試， 對結(jié)果可接受性應(yīng)開展研究，對研究結(jié)果的臨床可接受性應(yīng)有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結(jié)果臨床可接受性。

（3）磨損性能

注冊申請人應(yīng)提供申報產(chǎn)品髖臼組件與預(yù)期配合使用股骨組件形成的關(guān)節(jié)面的磨損性能資料，并與同品種產(chǎn)品在相同試驗方法下的進(jìn)行磨損性能對比。進(jìn)行磨損性能對比時，同品種產(chǎn)品的關(guān)節(jié)面材料與申報產(chǎn)品需盡可能相同，例如，高交聯(lián)聚乙烯選擇高交聯(lián)聚乙烯同類已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，不建議選擇普通超高分子量聚乙烯作為同品種產(chǎn)品；推薦采用YY/T 0651等標(biāo)準(zhǔn)中的測試方法和參數(shù)。磨損性能的對比建議包括磨損率、磨損量-時間曲線、肉眼和顯微鏡下磨損試驗前后關(guān)節(jié)面形貌等。

（4）生物型股骨柄和髖臼杯的涂層性能

不同涂層材料和工藝形成的涂層性能和微觀結(jié)構(gòu)不同，建議盡可能選擇具有相同涂層材料和工藝的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)和涂層性能。涂層微觀結(jié)構(gòu)主要包括涂層厚度、粗糙度、形貌、孔隙率、平均空隙截距等，具體需對比項目與涂層類型相適應(yīng)，例如，對于等離子噴涂涂層，應(yīng)至少包括厚度、形貌、孔隙率、平均孔隙截距等；對于髖臼杯的3D打印多孔結(jié)構(gòu)，微觀結(jié)構(gòu)至少應(yīng)包括厚度、形貌、絲徑、最小打印單元結(jié)構(gòu)、孔隙率、孔徑、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性等。

涂層性能包括涂層與基體材料間的力學(xué)性能（如拉伸強(qiáng)度、動靜態(tài)剪切強(qiáng)度等）和磨損性能（如適用）。對于磨損性能、涂層與基體材料間的力學(xué)性能，考慮到Y(jié)Y0118標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了等離子噴涂金屬涂層接受限值，申報產(chǎn)品滿足標(biāo)準(zhǔn)要求即可，一般不再要求與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

（5）髖臼杯與髖臼內(nèi)襯鎖定性能

髖臼杯和襯墊通常為機(jī)械鎖定，需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的鎖定性能，包括軸向推出試驗、撬出試驗、旋轉(zhuǎn)分離試驗等。

（6）錐連接性能

若申報產(chǎn)品組件含有錐連接（如球頭與股骨柄，模塊式股骨柄組件間），需提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品錐連接性能的對比資料，如抗拔出性能、抗扭矩性能等。

（7）陶瓷球頭、陶瓷內(nèi)襯組件性能

陶瓷球頭需與配合使用的股骨部件進(jìn)行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、脫出試驗、扭矩試驗，陶瓷內(nèi)襯需與配合使用的髖臼杯、股骨部件進(jìn)行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、壓出試驗、扭矩試驗和撬出試驗。注冊申請人應(yīng)對以上性能開展研究，對研究結(jié)果的臨床可接受性應(yīng)有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結(jié)果臨床可接受性。

（8）活動范圍

建議參照YY/T0920提及的方法開展試驗?？紤]到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了活動范圍的接受限值，如果申報產(chǎn)品活動范圍滿足標(biāo)準(zhǔn)要求，一般不再要求與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

（9）測試樣品和測試方法

注冊申請人需選擇各組件最差情形作為測試樣品，最差情況指在性能測試中預(yù)期表現(xiàn)最差的型號規(guī)格。結(jié)構(gòu)設(shè)計差異顯著，難以論證最差情況的組件建議分別開展測試。

在與同品種產(chǎn)品進(jìn)行性能對比時，測試方法和參數(shù)需相同，注冊申請人需在對比表中列明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的測試方法和結(jié)果數(shù)據(jù)。

若存在相應(yīng)測試標(biāo)準(zhǔn)，建議采取標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的測試方法和參數(shù)進(jìn)行測試，若自行設(shè)計測試方法或改變標(biāo)準(zhǔn)中的測試參數(shù)，需提供測試方法和參數(shù)的合理依據(jù)。

（10）其他

若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內(nèi)已上市的髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品相比，錐連接、髖臼杯、襯墊與髖臼杯連接、關(guān)節(jié)面、涂層設(shè)計無任何變化，即原材料、結(jié)構(gòu)尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應(yīng)支持性資料，以上需與同品種開展對比的性能項目可免于與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

1.產(chǎn)品設(shè)計和關(guān)鍵尺寸

注冊申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)尺寸的相同性和差異性，并論述差異對產(chǎn)品安全有效性的影響。不同的結(jié)構(gòu)尺寸差異對安全有效性的影響不同，評價差異對安全有效性影響的方法亦不相同。

部分結(jié)構(gòu)尺寸差異通過分析可論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，近端固定生物型股骨柄在同品種產(chǎn)品基礎(chǔ)上增加了遠(yuǎn)端開槽設(shè)計，開槽位置位于遠(yuǎn)端且長度較小，結(jié)合股骨柄疲勞性能數(shù)據(jù)并經(jīng)過充分分析可論證差異不對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。

部分結(jié)構(gòu)尺寸差異需通過力學(xué)試驗論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，錐連接結(jié)構(gòu)尺寸存在差異，若該差異僅影響股骨柄和球頭連接性能，此時可開展錐連接與球頭連接力學(xué)試驗，若結(jié)果顯示申報產(chǎn)品不差于同品種產(chǎn)品，則可證明該結(jié)構(gòu)尺寸差異不對申報產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。

部分結(jié)構(gòu)尺寸差異需增加具有相似或相同設(shè)計的已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，以論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，若申報產(chǎn)品存在與所選同品種產(chǎn)品不同設(shè)計型號時，可增加同品種產(chǎn)品以證明該設(shè)計型號的安全有效性。

2.材料性能

若申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品材料牌號不同，建議增加相同牌號材料同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

3.產(chǎn)品性能

若申報產(chǎn)品性能優(yōu)于或與同品種產(chǎn)品相當(dāng)，可為申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有相同的安全有效提供科學(xué)證據(jù)。若申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能低于同品種產(chǎn)品，注冊申請人需分析申報產(chǎn)品力學(xué)性能較低的原因。若注冊申請人降低申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能，以獲取其他方面的臨床受益，需從臨床風(fēng)險和受益的角度論述力學(xué)性能降低后仍可以接受的充分理由及證據(jù)，申報產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)可為產(chǎn)品臨床風(fēng)險受益提供證據(jù)。

論證涂層微觀結(jié)構(gòu)對體內(nèi)骨整合效果的影響通常較難，若難以論證微觀結(jié)構(gòu)差異對骨整合的影響，可考慮增加具有相同涂層的同品種產(chǎn)品，或通過動物試驗予以論證。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

髖關(guān)節(jié)假體同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)等類型，注冊申請人也可通過合法途徑獲取同品種產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)。鼓勵使用各國關(guān)節(jié)數(shù)據(jù)登記數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，相較于其他類型數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)具有人群覆蓋面大、隨訪時間長等優(yōu)勢，可用于評價髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)的中遠(yuǎn)期安全有效性。

注冊申請人應(yīng)全面收集同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，若同品種產(chǎn)品缺少臨床數(shù)據(jù)，可收集與擬申報產(chǎn)品有相同設(shè)計特征產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

考慮到髖關(guān)節(jié)假體數(shù)據(jù)來源的多樣性，建議注冊申請人提取關(guān)鍵要素，以圖表形式呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，以附件的形式提供數(shù)據(jù)來源的原文件和/或原文。

1.有效性數(shù)據(jù)

對于髖關(guān)節(jié)假體，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：

（1）患者信息：性別、年齡、診斷、骨質(zhì)情況、伴隨疾病以及其他影響臨床結(jié)局的特征等；

（2）產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格；

（3）研究設(shè)計：設(shè)計類型、樣本量、研究證據(jù)等級和推薦級別；

（4）評價指標(biāo)：提取各時間點（包括術(shù)前、術(shù)后各隨訪點）評價指標(biāo)數(shù)據(jù)，包括但不限于生存率或翻修率、功能性評分、活動范圍和生活質(zhì)量評分等。相關(guān)的功能性評分包括Harris評分、Oxford評分、Charnley評分、Merle D’Aubigne評分、VAS評分、SF-36/SF-12評分、HOOS評分、EQ-5D評分、牛津評分、WOMAC評分、UCLA活動評分等。

2.安全性數(shù)據(jù)

常見的髖關(guān)節(jié)假體不良事件包括脫位、假體周圍骨折、松動、骨溶解、感染、下肢不等長、大腿疼、粗隆不愈合、活動范圍受限等。髖關(guān)節(jié)假體安全性數(shù)據(jù)常來源于各國不良事件數(shù)據(jù)庫和臨床文獻(xiàn)，不良事件數(shù)據(jù)庫包括各國藥監(jiān)局的不良事件數(shù)據(jù)庫、企業(yè)自身的不良事件數(shù)據(jù)庫、醫(yī)院的不良事件數(shù)據(jù)庫和第三方商業(yè)公司或協(xié)會組織運行的不良事件數(shù)據(jù)庫。針對不良事件，應(yīng)以表格的形式提供各國上市時間、銷售數(shù)量（如可獲?。⒉涣际录悇e及數(shù)量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等具體信息。

三、參考文獻(xiàn)

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2021年第73號）[Z].

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2021年第73號） [Z].

[3] 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號[Z].

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