藥物濫用檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為醫(yī)療器械注冊申請人進(jìn)行應(yīng)用膠體金免疫層析法的藥物濫用定性檢測試劑的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對該類試劑注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如注冊申請人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補(bǔ)充。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以膠體金免疫層析法對藥物濫用進(jìn)行定性檢測的醫(yī)療用途的試劑，基于其他檢測技術(shù)，如基于免疫技術(shù)的半定量藥物濫用檢測試劑可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報和注冊變更申報的產(chǎn)品。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如嗎啡唾液檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑管理類別為第三類，分類編碼為6840。

2.其他信息

還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說明申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報告

1.1產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫。應(yīng)至少包括對產(chǎn)品陽性符合率、陰性符合率、重復(fù)性（應(yīng)在最低檢出濃度進(jìn)行）、檢出限等項(xiàng)目的要求。還應(yīng)將主要原材料及生產(chǎn)工藝要求等內(nèi)容作為附錄附于技術(shù)要求正文后。

產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中，主要原材料要求應(yīng)包括描述檢測線、質(zhì)控線包被及金標(biāo)記的抗原抗體的生產(chǎn)來源信息；單克隆抗體或多克隆抗體的免疫原及生物學(xué)來源等信息；硝酸纖維素膜的厚度、孔徑大小、爬膜速度及蛋白結(jié)合能力等信息。如為自制原材料應(yīng)描述制備純化具體方法、質(zhì)量要求；如為外購原材料應(yīng)描述外購方名稱及產(chǎn)品具體規(guī)格、質(zhì)量要求。工藝要求應(yīng)主要包括描述金標(biāo)物制備、檢測線和質(zhì)控線制備等各步驟過程方法、環(huán)境溫濕度要求、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、包被濃度要求等。

如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

1.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報告

對于首次注冊產(chǎn)品，注冊申請人擬定產(chǎn)品技術(shù)要求后，應(yīng)對三個不同批次產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。對于已經(jīng)有國家參考品的檢測項(xiàng)目，在檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進(jìn)行，對于目前尚無國家參考品的項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

2.分析性能研究

注冊申請人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究目的、試驗(yàn)設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、試驗(yàn)結(jié)論等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)（實(shí)驗(yàn)室）、試劑規(guī)格、批號、樣本來源等。分析性能研究試驗(yàn)方法可參考《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》、美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會批準(zhǔn)指南（CLSI-EP）文件等國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導(dǎo)文件進(jìn)行。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格（如，條型、板型、檢測杯型等），需要對各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。對于不同的樣本類型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評估資料。

對于藥物濫用檢測試劑，建議重點(diǎn)對以下分析性能進(jìn)行研究：

2.1樣本穩(wěn)定性

某些藥物在樣本放置過程中有代謝或消減過程，因此應(yīng)進(jìn)行樣本保存穩(wěn)定性的研究，說明被測藥物在樣本中的穩(wěn)定性。注冊申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、運(yùn)輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、存放時長和運(yùn)輸條件（如涉及）等。

2.2適用的樣本類型

申報檢測試劑樣本類型建議為尿液、唾液等，應(yīng)能輔助臨床醫(yī)師對近期患者藥物使用情況進(jìn)行判斷，且僅用于藥物濫用的初篩。每種適用樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評估。

2.3準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度評價方法包括使用參考品的檢測、方法學(xué)比對，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

2.3.1參考品的檢測

參考品應(yīng)為由具有公認(rèn)量值的標(biāo)準(zhǔn)品或參考品配置而得的樣本，且樣本基質(zhì)與臨床樣本具有一致性，并包括檢出限附近的濃度樣本、藥物主要代謝產(chǎn)物（如適用）及其結(jié)構(gòu)類似物（如適用）。 

2.3.2方法學(xué)比對

方法學(xué)比對分為與已上市同類試劑的比對和與參考方法的比對。

選擇已上市的同類試劑與被考核試劑進(jìn)行方法學(xué)比對，所選同類試劑檢出限應(yīng)低于或等于被考核試劑檢出限，通過比對說明被考核試劑與已上市試劑之間的一致性程度。研究應(yīng)包含一定數(shù)量的陰性和陽性樣本，并注意包含被考核試劑檢出限附近樣本和具有明顯交叉反應(yīng)性樣本。

參考方法的比對，包括液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）、高效液相色譜法（HPLC）等，應(yīng)根據(jù)待測化合物特性選擇適宜的參考方法。研究應(yīng)使用有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本，應(yīng)以陽性樣本為主，并包括部分陰性樣本，低濃度樣本應(yīng)涵蓋檢出限、檢出限上下約50%濃度，對于臨床較難獲得的低值樣本，可采用陰性基質(zhì)對高值樣本進(jìn)行稀釋的方式獲得，并對稀釋樣本進(jìn)行說明。樣本還應(yīng)包含已知具有明顯交叉反應(yīng)性的所有藥物或代謝物。如嗎啡檢測試劑，除了對嗎啡樣本進(jìn)行對比試驗(yàn)外，還應(yīng)考慮對主要代謝產(chǎn)物為嗎啡的原型藥物、相關(guān)的代謝產(chǎn)物（如O6-單乙酰嗎啡以及福爾可定、二氫可待因等）進(jìn)行參考方法的比對。應(yīng)重點(diǎn)對這些化合物檢出限附近濃度進(jìn)行考察。

2.4精密度

應(yīng)對精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評價標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。精密度研究應(yīng)采用臨床樣本，對于確實(shí)難以獲取臨床樣本的被測物，在闡述合理原因的同時，可使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)添加到陰性基質(zhì)中進(jìn)行研究。

研究應(yīng)考慮運(yùn)行、時間、操作者、儀器（如適用）、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價。設(shè)定合理的精密度評價周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價相關(guān)文件進(jìn)行。

用于精密度評價的臨床樣本應(yīng)至少包含3個水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、（中或強(qiáng)）陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫螅?/p>

2.4.1陰性樣本：待測物為零濃度，陰性符合率應(yīng)為100%（n≥20）。

2.4.2檢出限水平樣本：檢出限水平樣本陽性符合率應(yīng)≥95%（n≥20）。

2.4.3中/強(qiáng)陽性樣本：待測物濃度呈中度到強(qiáng)陽性，陽性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20），或條帶結(jié)果顯色均一。

2.5檢出限

2.5.1檢出限的確定

目前，部分藥物濫用的定性檢測試劑可參考我國相關(guān)技術(shù)指南及美國物質(zhì)濫用和精神健康服務(wù)管理局（Substance Abuse and Mental Health Services Administration，SAMHSA）確定的檢出限，如可卡因、阿片、苯環(huán)利定等，對于無相關(guān)推薦檢出限的檢測試劑，注冊申請人可根據(jù)相關(guān)藥物具體代謝情況自行確定合理的檢出限。如產(chǎn)品被測物包括藥物主要代謝產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物，則需同時對其進(jìn)行檢出限的確定。

2.5.2檢出限的驗(yàn)證

注冊申報產(chǎn)品應(yīng)至少在檢出限減去25%的濃度、檢出限和檢出限加上25%的濃度上對具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的臨床樣本進(jìn)行分析驗(yàn)證，對于確實(shí)難以獲取臨床樣本的被測物，在闡述合理原因的同時，可通過向已知不含藥樣本中加入目標(biāo)藥物的方法進(jìn)行樣本制備。樣本濃度可通過氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）或其他適用的等效分析方法確定。如有需要則可適當(dāng)擴(kuò)大濃度范圍，如加入低于和高于檢出限50%、75%或100%的濃度水平繼續(xù)進(jìn)行相應(yīng)試驗(yàn)。

采用免疫層析膠體金方法試劑的結(jié)果判讀，尤其是接近檢出限濃度樣本的結(jié)果判讀，受操作人員的視力和判讀能力以及試劑的生產(chǎn)批次的影響。因此，檢出限研究建議由多名操作人員（至少三人）使用多個批次的產(chǎn)品（至少三批）進(jìn)行試驗(yàn)。針對研究參加人員將樣本進(jìn)行隨機(jī)化分配，并對樣本編號進(jìn)行掩蔽，以避免出現(xiàn)結(jié)果判讀上的偏離。

2.6特異性研究

2.6.1交叉反應(yīng)驗(yàn)證

建議針對同類藥物中的所有藥物/化合物和藥物代謝物，或可能發(fā)生交叉反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。

可使用向不含藥樣本中添加藥物化合物的方法制備特異性研究用樣本，濃度水平應(yīng)與人體內(nèi)最高預(yù)期水平相當(dāng)。如果某化合物檢測結(jié)果為陽性，則逐級對該化合物樣本進(jìn)行稀釋，直至獲得陰性結(jié)果。

能夠獲得標(biāo)準(zhǔn)品的主要代謝產(chǎn)物及結(jié)構(gòu)類似物應(yīng)考察其靈敏度，如某些已知主要代謝產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)品不可得，可對適量臨床樣本采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）方法通過質(zhì)譜圖推斷其結(jié)構(gòu)，證明其在樣本中的存在。

2.6.2干擾物質(zhì)

潛在的干擾物質(zhì)主要包括：體內(nèi)吸收及代謝的常用藥物或物質(zhì)，內(nèi)源性物質(zhì)或生理?xiàng)l件變化，評價這些物質(zhì)及生理?xiàng)l件是否會對檢測結(jié)果造成影響。（常用藥物干擾應(yīng)包括常用處方及非處方藥物，如心血管治療藥物、降糖藥物、抗病毒藥物、抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥物等）

應(yīng)使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進(jìn)行驗(yàn)證。另外，亦建議注冊申請人針對每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）進(jìn)行評價。對于常見藥物干擾試驗(yàn)，建議參照相應(yīng)藥物藥代動力學(xué)研究確定的治療藥物濃度及多次給藥后峰濃度水平添加相應(yīng)藥物制備干擾樣本進(jìn)行干擾驗(yàn)證。內(nèi)源性物質(zhì)（如尿中內(nèi)源性干擾物）的干擾應(yīng)選擇相應(yīng)高值干擾物進(jìn)行試驗(yàn)。

建議在檢出限附近水平對每種干擾物質(zhì)的陽性和陰性干擾影響進(jìn)行評價。分別向兩組臨床樣本中加入相關(guān)濃度的各種藥物/化合物及內(nèi)源性物質(zhì)：一組為已知會得到陽性結(jié)果的最低濃度目標(biāo)藥物（評估陰性干擾影響）；另一組為已知會得到陰性結(jié)果的最高濃度目標(biāo)藥物（評估陽性干擾影響）。如果觀察發(fā)現(xiàn)預(yù)期結(jié)果出現(xiàn)變化，建議對干擾物進(jìn)行逐級稀釋，直至不發(fā)生干擾影響。

評價生理?xiàng)l件變化對檢測的影響，可對上述兩組濃度的樣本進(jìn)行調(diào)整，以反映體內(nèi)可能存在的各種生理?xiàng)l件變化。如可將尿液檢測樣本的pH值范圍修改為3～9，觀察不同pH條件下檢測結(jié)果與預(yù)期結(jié)果是否存在變化。鑒于本類試劑結(jié)果判讀依賴顯色肉眼觀察，建議對光致變色物質(zhì)的影響進(jìn)行評價，包括血紅蛋白、肌紅蛋白及其他人工或天然形成的食用色素、藥物等；唾液檢測應(yīng)分別對可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的內(nèi)源性物質(zhì)（粘蛋白、溶菌酶、分泌型IgA等）、外源性物質(zhì)（唾液分泌刺激劑、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素、飲料、牙膏、漱口水等）的影響進(jìn)行考察。

2.7反應(yīng)體系

2.7.1反應(yīng)條件確定：注冊申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時間、判讀時間、反應(yīng)溫度等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

2.7.2反應(yīng)體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。

3.穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究資料主要包括實(shí)時穩(wěn)定性（有效期）、開封穩(wěn)定性以及運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究，注冊申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣本在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽性判斷值研究

藥物濫用檢測試劑陰性/陽性等結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off,CO）可使用試劑本身的檢出限，如產(chǎn)品被測物包括藥物主要代謝產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物，還應(yīng)對代謝產(chǎn)物及結(jié)構(gòu)類似物的最低檢出濃度水平進(jìn)行研究。

應(yīng)采用所有類型的臨床樣本進(jìn)行陽性判斷值的驗(yàn)證，并提交樣本來源及陰陽性確定依據(jù)、驗(yàn)證試驗(yàn)方案、統(tǒng)計學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

免疫層析膠體金方法的藥物濫用檢測試劑一般采用競爭法原理，應(yīng)提供主要原材料如檢測線上包被的抗原結(jié)合物、金標(biāo)單克隆抗體以及企業(yè)參考品等的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過程；如主要原材料源于外購，應(yīng)提供的資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗(yàn)資料、供貨商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢定報告，以及該原料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。注冊申請人應(yīng)對各主要原材料均明確質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.1抗原或抗體

用于膠體金標(biāo)記、包被硝酸纖維素膜及用于制備檢測線、質(zhì)控線的抗原或抗體等，如抗原結(jié)合物、金標(biāo)單克隆抗體等，應(yīng)提交抗原/抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.2其他

除上述原材料外，產(chǎn)品中包含的其他原材料，如膠體金、硝酸纖維素膜、玻璃纖維素膜等，均應(yīng)進(jìn)行選擇及驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.3企業(yè)參考品

產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要設(shè)置企業(yè)參考品。

應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。使用已知標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備企業(yè)參考品時，基質(zhì)應(yīng)采用與臨床樣本相似的基質(zhì)并說明基質(zhì)的具體配制過程，如唾液樣本基質(zhì)，需明確人工唾液的制備方法。應(yīng)當(dāng)注意所采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的成分，如為鹽酸鹽、硫酸鹽等。應(yīng)當(dāng)在配制參考品過程中計算參考品所含堿基的絕對濃度，以相應(yīng)化合物單純堿基的濃度作為參考濃度。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：

5.1.3.1陽性參考品

企業(yè)陽性參考品設(shè)置應(yīng)包括正常陽性樣本、主要代謝產(chǎn)物及結(jié)構(gòu)類似物樣本（如適用）。

5.1.3.2陰性參考品

企業(yè)陰性參考品設(shè)置除應(yīng)包括正常陰性樣本外，還應(yīng)包括其他易引起干擾的結(jié)構(gòu)類似物、常見濫用藥物等含藥樣本。

5.1.3.3檢出限參考品

可設(shè)置系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含檢出限水平。

5.1.3.4重復(fù)性參考品

建議包括高、低兩個濃度的樣本，其中一個濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

5.2.2主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3固相載體、顯色系統(tǒng)的介紹及篩選，最適反應(yīng)條件的研究。

5.2.4包被/標(biāo)記工藝研究，注冊申請人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時間、條件等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

（四）臨床評價資料

列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的藥物濫用檢測試劑，可通過與境內(nèi)同類已上市產(chǎn)品的方法學(xué)比對進(jìn)行臨床評價，評價方法可參照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容，其中陰性樣本還應(yīng)考慮與其他藥物濫用的交叉反應(yīng)樣本及服用常見藥物的潛在干擾樣本。對于包含多種包裝規(guī)格（如，條型、板型、檢測杯型等）的產(chǎn)品，因不同包裝規(guī)格存在反應(yīng)體系的差異，臨床評價應(yīng)含蓋產(chǎn)品所有包裝規(guī)格，并進(jìn)行匯總統(tǒng)計分析，同時對不同包裝規(guī)格進(jìn)行分層統(tǒng)計。

鑒于與境內(nèi)同類已上市產(chǎn)品的方法學(xué)比對所能提供的性能信息較為有限，且抗體對待檢藥物/化合物的反應(yīng)性不同，以及考慮到交叉反應(yīng)等因素。同時，還應(yīng)選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（60例，如被考核試劑無境內(nèi)同類已上市產(chǎn)品，則應(yīng)擴(kuò)大樣本數(shù)量）樣本，在具備中國合格評定國家認(rèn)可委員會（CNAS）認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室，與參考方法（如液相色譜-質(zhì)譜法、氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進(jìn)行比對試驗(yàn)。

與參考方法的比對應(yīng)以陽性樣本為主，并包括部分陰性樣本，低濃度樣本應(yīng)涵蓋檢出限、檢出限上下約50%濃度，對于臨床較難獲得的低值樣本，可采用陰性基質(zhì)對高值樣本進(jìn)行稀釋的方式獲得，但應(yīng)對稀釋樣本進(jìn)行說明。

應(yīng)對參考方法的方法選擇及方法學(xué)考察結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)描述。如氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）應(yīng)詳細(xì)介紹樣本的衍生化方法、色譜條件、質(zhì)譜條件、檢測離子并提供典型色譜圖與質(zhì)譜圖，并說明對確定的檢測條件進(jìn)行方法學(xué)考察的具體結(jié)果，如方法專屬性、靈敏度、線性、精密度、回收率等。

由于某些藥物在樣本中存在分解或反應(yīng)過程，因此為保證對比試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確，應(yīng)盡量同步進(jìn)行參考方法和被考核試劑的檢測，避免兩種檢測方法之間樣本的長時間放置。

針對目前尚無同類產(chǎn)品上市的新型毒品檢測試劑及適用于新樣本類型的毒品檢測試劑，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價。臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

應(yīng)選擇具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。由于該產(chǎn)品具有特殊使用目的，可以在已經(jīng)備案的專科醫(yī)院、戒毒中心等相關(guān)診療機(jī)構(gòu)開展臨床研究，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量應(yīng)不少于3家，且具專業(yè)優(yōu)勢，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)，熟悉評價方案。在整個試驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑和對比方法/試劑均應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

2.臨床試驗(yàn)方法

2.1新型毒品檢測試劑臨床試驗(yàn)方法

申請人可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與相應(yīng)參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進(jìn)行臨床比對，考察試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考方法檢測結(jié)果的一致性。針對臨床參考方法應(yīng)明確其陽性判斷值確定方法并提供相關(guān)依據(jù)。

臨床試驗(yàn)資料中各家機(jī)構(gòu)使用的臨床參考方法應(yīng)一致。應(yīng)對臨床參考方法進(jìn)行詳細(xì)的介紹，并提交性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，證明臨床參考方法與試驗(yàn)體外診斷試劑的可比性。如臨床參考方法委托其他機(jī)構(gòu)完成，還應(yīng)提交由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)委托第三方機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室開展相關(guān)試驗(yàn)的服務(wù)合同/協(xié)議，提交相關(guān)機(jī)構(gòu)資質(zhì)（實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具備中國合格評定國家認(rèn)可委員會即CNAS資質(zhì)等）和選擇依據(jù)。

2.2 適用于新樣本類型的毒品檢測試劑

該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)可選擇與相應(yīng)參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進(jìn)行臨床比對，試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考方法檢測的應(yīng)為同一份樣本。具體要求詳見2.1。

此外，針對已有其他已經(jīng)公認(rèn)的樣本類型上市的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)還應(yīng)選擇部分病例采用已上市的產(chǎn)品與試驗(yàn)體外診斷試劑進(jìn)行公認(rèn)樣本類型與新樣本類型的比對研究。

3.臨床試驗(yàn)受試人群的選擇

臨床試驗(yàn)的受試人群應(yīng)來自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群為藥物濫用人群，除有針對性選擇目標(biāo)人群外，還應(yīng)選擇其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例、服用常見藥物的潛在干擾病例。所有臨床樣本來源應(yīng)可追溯，此外臨床試驗(yàn)應(yīng)納入部分弱陽性樣本。

4.臨床試驗(yàn)樣本類型

該類產(chǎn)品可能涉及的樣本類型包括尿液、唾液等。臨床樣本的采集建議按照相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)方案執(zhí)行。

臨床研究人員應(yīng)注意某些藥物在臨床樣本中的含量會隨時間的推移而逐漸減少，在設(shè)計方案及試驗(yàn)操作步驟上，應(yīng)盡可能地縮短在考核試劑與對比試劑/參考方法間的樣本放置時間，避免由此帶來的試驗(yàn)結(jié)果偏差。

5.臨床試驗(yàn)樣本量

臨床試驗(yàn)陽性樣本和陰性樣本數(shù)量應(yīng)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求。針對與臨床參考方法的對比試驗(yàn)，可采用目標(biāo)值法公式分別估算最低陽性和陰性樣本例數(shù)。

其中陽性符合率和陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于95%。臨床試驗(yàn)結(jié)果中，相關(guān)評價指標(biāo)的95%置信區(qū)間下限應(yīng)不低于預(yù)設(shè)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)評價指標(biāo)P接近100%時，上述樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計學(xué)分析，如精確概率法等。

針對適用于新樣本類型的毒品檢測試劑與適用于公認(rèn)的樣本類型的毒品檢測試劑進(jìn)行同源比對試驗(yàn)，亦應(yīng)入組一定數(shù)量的陽性及陰性病例，可采用抽樣精度的公式進(jìn)行樣本量估算。

6.臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計分析

臨床試驗(yàn)結(jié)果一般以四格表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計算試驗(yàn)體外診斷試劑的靈敏度和特異度，或與對比方法的陽性/陰性符合率及其95%置信區(qū)間。

臨床試驗(yàn)報告中應(yīng)對入組受試者的基本情況進(jìn)行分析，包括受試者年齡、性別的分布情況，以及臨床診斷背景等。特別應(yīng)針對用于特異性評價的各類受試者進(jìn)行歸類匯總，確認(rèn)入組樣本具有較好的代表性。臨床試驗(yàn)中如涉及不同樣本類型，應(yīng)針對每種樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計分析。

臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合病例的藥物濫用史、藥物使用情況臨等信息進(jìn)行充分的分析。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)能夠證明產(chǎn)品臨床性能滿足臨床要求。

7.境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可

境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。

注冊申請人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。

8.臨床證據(jù)的形式要求

申請人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)、臨床試驗(yàn)報告以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)操作方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及相關(guān)注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，也是體外診斷試劑注冊申報的重要文件之一。藥物濫用檢測試劑通常用于藥物濫用的初篩檢測，鑒于其預(yù)期用途的特殊性，說明書中對預(yù)期用途的準(zhǔn)確描述、對樣本要求與采集、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋、檢驗(yàn)方法的局限性、注意事項(xiàng)等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結(jié)果。

產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求及藥物濫用檢測試劑的特性，下面對說明書的重點(diǎn)內(nèi)容作詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品的通用名稱按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》中通用名稱的命名原則應(yīng)為：被測物名稱＋檢測試劑盒（方法學(xué)）。如：嗎啡檢測試劑盒（膠體金法）；如為多項(xiàng)檢測試劑盒，可命名為：被檢物名稱（分別列出）＋聯(lián)合檢測試劑盒（方法學(xué)）。如：嗎啡、氯胺酮聯(lián)合檢測試劑盒（膠體金法）；如為多項(xiàng)檢測試劑盒，且包裝規(guī)格具有不同的組合形式，可命名為：多項(xiàng)毒品檢測試劑盒（方法學(xué)）；如試劑用于唾液樣本，可命名為：被檢物名稱＋唾液檢測試劑盒（方法學(xué)）。如：嗎啡唾液檢測試劑盒（膠體金法）。

2.【包裝規(guī)格】

對產(chǎn)品包裝規(guī)格的描述應(yīng)包括試劑（不同組合形式）的類型（條型、板型、檢測杯型等）以及每包裝的數(shù)量（人份）。如：“嗎啡/氯胺酮檢測試劑：板型：40人份/盒；條型：50人份/盒；嗎啡/氯胺酮/甲基安非他明檢測試劑：板型：40人份/盒；條型：50人份/盒；尿杯型：5人份/盒”。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1對預(yù)期用途的具體描述應(yīng)包括以下內(nèi)容：該產(chǎn)品用于定性檢測，說明適用的樣本類型，明確被測物通用名，被測物名稱請參照《麻醉藥品品種目錄》和/或《精神藥品品種目錄》中藥品通用名，且被測物應(yīng)為藥物濫用、藥物主要代謝產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物，說明被測物的檢出限，并強(qiáng)調(diào)用于“被測物”的初篩檢測。如：該產(chǎn)品用于定性檢測人體尿液中最低檢出濃度為50 ng/mL的四氫大麻酚酸，用于四氫大麻酚酸的初篩檢測。

3.2簡介待測藥物的特征，包括分子式、分子結(jié)構(gòu)、其結(jié)構(gòu)類似物、主要代謝途徑、藥代動力學(xué)特征（半衰期）、主要代謝產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物。簡介該藥物的藥理作用，濫用后導(dǎo)致的軀體及精神表現(xiàn)。

3.3被測物檢測的確認(rèn)方法。

預(yù)期用途中應(yīng)描述該試劑僅用于藥物濫用的初篩檢測，需要進(jìn)一步確認(rèn)及評價的樣本應(yīng)采用靈敏度及特異性更高的檢測方法進(jìn)行。如：液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS）、氣相色譜法-質(zhì)譜法(GC-MS)、高效液相色譜法（HPLC）等。

4.【主要組成成分】

4.1應(yīng)描述試劑條/板/杯結(jié)構(gòu)組成、檢測線、質(zhì)控線包被及金標(biāo)記的抗原抗體的生物學(xué)來源信息，如抗原結(jié)合物、單克隆抗體或多克隆抗體、抗體的動物源性等信息。

4.2應(yīng)說明試驗(yàn)需要但本試劑盒未提供的主要材料，并提供注冊證號/備案號等信息。

5.【儲存條件及有效期】

儲存條件及有效期包括試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等有關(guān)試劑保存的重要信息；如有必要，應(yīng)注明試劑表面變化或變質(zhì)時情況的描述及相關(guān)警示。

應(yīng)注意描述膠體金試劑對環(huán)境溫度及濕度的要求，儲存條件等。

6.【樣本要求】

應(yīng)明確樣本類型、采集方法及樣本采集的注意事項(xiàng)；描述樣本應(yīng)使用的收集容器，保持樣本穩(wěn)定性的儲存、運(yùn)輸條件及儲存時間；描述避免使用的樣本類型；描述樣本處理方法：如尿液混濁是否需要離心、過濾等；說明樣本采集、儲存不當(dāng)可能造成的影響、樣本中可能含有其他物質(zhì)（應(yīng)明確）造成的影響。

如用于唾液樣本的檢測，應(yīng)詳細(xì)規(guī)定唾液樣本的采集方法，包括采樣部位、停留時間等。該方法應(yīng)具有良好的重復(fù)性，并能保證采集量的基本恒定。唾液樣本應(yīng)注意提示樣本收集前應(yīng)避免飲水、進(jìn)食、吸煙、咀嚼口香糖等可能干擾檢測樣本的行為。

7.【檢驗(yàn)方法】

建議描述并以圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序及注意事項(xiàng)，可用圖示顯示不正確的操作方法等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時間。

8.【陽性判斷值】

應(yīng)說明被測物在待測樣本類型中可檢出的最低檢出濃度。依據(jù)試劑所能夠檢測的目標(biāo)藥物/化合物情況對陽性判斷值進(jìn)行科學(xué)描述。如產(chǎn)品被測物還包括藥物主要代謝產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物，對陽性判斷值的描述應(yīng)概括為能夠檢出某樣本中高于某濃度的藥物和/或相當(dāng)量的藥物主要代謝產(chǎn)物/結(jié)構(gòu)類似物。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

建議明確該檢測試劑在設(shè)計用途范圍內(nèi)能夠檢出的藥物（藥物原型及其代謝產(chǎn)物、同類藥物/結(jié)構(gòu)類似物等）。介紹可能造成藥物檢測陰性的原因，可說明藥物轉(zhuǎn)陰取決于多種因素，包括藥物使用頻率、服藥量、代謝率和身體脂肪含量等。結(jié)合藥物的藥代動力學(xué)及藥理作用，介紹待測藥物在體內(nèi)可能存在的時間以及可能持續(xù)作用的時間，描述樣本采集時間點(diǎn)對檢測結(jié)果的影響，有助于結(jié)果的解釋和判斷。

建議描述并以圖示形式顯示所有可能出現(xiàn)的檢測結(jié)果（如陽性、陰性、無效等）及檢測結(jié)果的解釋，包括觀察到特定結(jié)果之后應(yīng)當(dāng)采取的處理方法。如質(zhì)控線未出現(xiàn)（無效結(jié)果）代表的意義、原因分析、應(yīng)采取的下一步方法、復(fù)測與否、復(fù)測后結(jié)果仍無效所應(yīng)采取的措施、是否需要使用特異性更高的確認(rèn)方法等。服用藥物之后，可能需要一段時間藥物才會在樣本中出現(xiàn)，且藥物在樣本中存在的時間有限，如果樣本采集過早或過晚，都可能獲得陰性結(jié)果。建議說明“如檢測結(jié)果是陰性，不一定代表未服用藥物，可能是數(shù)天內(nèi)沒有服用受試藥物，或可能服用了藥物，但未檢出?！睉?yīng)建議何種情況下需要進(jìn)行重新檢測或采用其他方法確認(rèn)，如懷疑藥物濫用時，應(yīng)當(dāng)選擇另一時間再次檢測，或針對其他不同種類藥物進(jìn)行檢測。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

10.1強(qiáng)調(diào)該試劑只用于初篩使用，檢測結(jié)果不能作為確認(rèn)藥物濫用的依據(jù)。對結(jié)果的確認(rèn)必須使用靈敏度和特異性更高的參考分析方法。

10.2描述該方法可能導(dǎo)致假陽性及假陰性結(jié)果的原因。

造成假陰性結(jié)果的原因包括：樣本中藥物濃度低于檢測試劑檢出限，低濃度樣本無法檢出；操作不正確或可能影響檢測的其他因素，如運(yùn)輸及儲存不當(dāng)使試劑失效等。

造成假陽性結(jié)果的原因包括：服用某些常用藥物或食用某些食物所致（請舉例）。

10.3其他影響產(chǎn)品性能的因素。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)的描述應(yīng)與分析性能評估資料一致，注冊申請人除了提供分析性能數(shù)據(jù)的摘要之外，還應(yīng)對性能評價相應(yīng)的試驗(yàn)方法（試驗(yàn)設(shè)計、地點(diǎn)、人員、操作方法等）進(jìn)行簡要敘述。具體內(nèi)容包括：

11.1相應(yīng)國家參考品的符合情況（如適用）。

11.2檢出限、檢出限濃度附近樣本的驗(yàn)證情況。

11.3精密度的研究情況。

11.4特異性研究結(jié)果：

交叉反應(yīng)：應(yīng)列出所有可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的藥物/化合物及其最低檢出濃度，所有經(jīng)驗(yàn)證無交叉反應(yīng)性的藥物/化合物及其驗(yàn)證的最高濃度。

干擾物質(zhì)：介紹體內(nèi)吸收的常用藥物或物質(zhì)、內(nèi)源性物質(zhì)或生理?xiàng)l件變化對檢測的干擾驗(yàn)證情況。

11.5臨床評價結(jié)果的總結(jié)。

12.【注意事項(xiàng)】

12.1有關(guān)試劑準(zhǔn)備的注意事項(xiàng)：如保存、運(yùn)輸條件，檢測環(huán)境要求等。

12.2有關(guān)樣本準(zhǔn)備、儲存的注意事項(xiàng)：有關(guān)樣本可能受到污染導(dǎo)致的錯誤結(jié)果，如尿液中含有漂白劑、明礬以及樣本量是否會影響測試結(jié)果等。

12.3保證檢測結(jié)果正確判讀的注意事項(xiàng)：如讀取結(jié)果的時間、光線條件以及在判讀時間內(nèi)顏色深淺對判讀結(jié)果的影響。

12.4生物安全性警告：接觸到的臨床樣本、試驗(yàn)廢棄物、一次性使用物品等材料應(yīng)當(dāng)作為潛在傳染物進(jìn)行處理，并且采用符合法規(guī)的預(yù)防措施。

12.5其他可能影響檢測靈敏度和特異性的注意事項(xiàng)。

四、參考文獻(xiàn)

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[2]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年72號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2022年第36號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄：國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第70號[Z]..

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第74號[Z].

[6]Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Programs: Federal Register. ,2008[Z].

[7]Premarket Submission and Labeling Recommendations for Drugs of Abuse Screening Tests. Draft Guidance for Industry and FDA Staff[Z].