顱內(nèi)取栓支架臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)顱內(nèi)取栓支架開展臨床評(píng)價(jià)的資料準(zhǔn)備，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)顱內(nèi)取栓支架臨床試驗(yàn)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)顱內(nèi)取栓支架臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍與基本信息

本指導(dǎo)原則適用于在癥狀發(fā)作8小時(shí)內(nèi)移除顱內(nèi)大血管（包括頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1和M2段、基底動(dòng)脈和椎動(dòng)脈）中的血栓，從而恢復(fù)血流。

顱內(nèi)取栓支架通常由支架、推送桿、導(dǎo)入鞘等組成。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，顱內(nèi)取栓支架分類編碼為03-13-27，管理類別為三類。

二、臨床試驗(yàn)

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。顱內(nèi)取栓支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话銥樵u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗(yàn)器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

臨床試驗(yàn)類型一般為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，對(duì)照組一般建議選擇作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相似的顱內(nèi)取栓支架?；陲B內(nèi)取栓支架該類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市多年，且評(píng)價(jià)指標(biāo)較為客觀，注冊(cè)申請(qǐng)人還可考慮單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。

（三）受試者選擇

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)

建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途、適用人群、適應(yīng)證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡、急性腦卒中發(fā)生時(shí)間、閉塞的顱內(nèi)血管、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分等。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

建議排除標(biāo)準(zhǔn)考慮以下因素：NIHSS評(píng)分>30或昏迷、懷孕、已知對(duì)放射造影劑嚴(yán)重敏感、ASPECT評(píng)分＜6分、CT或MRI顯示有顱內(nèi)出血證據(jù)、CT掃描顯示低密度病灶超過1/3的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域、藥物無法控制的頑固性高血壓（收縮壓持續(xù)≥185mmHg，或舒張壓持續(xù)≥110mmHg）、頸動(dòng)脈夾層、高度狹窄導(dǎo)致無法觸及血凝塊或血管炎、畸形出血體質(zhì)（包括患有凝血因子缺陷病、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<3.0或血小板計(jì)數(shù)<40*109/L）等。

（四）評(píng)價(jià)指標(biāo)和隨訪時(shí)間

1.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

注冊(cè)申請(qǐng)人需結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、預(yù)期用途等確定臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并提供充分合理的設(shè)計(jì)依據(jù)。如采用術(shù)后靶血管成功再通率（取栓術(shù)中通過腦血管DSA檢查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的標(biāo)準(zhǔn)為mTICI分級(jí)為2b或3級(jí)；或采用術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。靶血管是否成功再通及mRS評(píng)分均由臨床醫(yī)師及獨(dú)立于臨床試驗(yàn)的中央讀片室分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果不一致時(shí)，以中央讀片室評(píng)價(jià)結(jié)果為準(zhǔn)。

若臨床試驗(yàn)類型為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人除設(shè)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（如術(shù)后靶血管成功再通率），還需考慮主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，如90天全因死亡率和術(shù)后24（18-36）小時(shí)內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的復(fù)合安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：手術(shù)開始至靶血管再通時(shí)間、術(shù)后24小時(shí)及7天NIHSS評(píng)分較于基線變化、術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率、術(shù)中靶血管成功再通比率、顱內(nèi)取栓支架的物理性能評(píng)價(jià)（推送性能、回撤性能等）等。

3.安全性指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：24小時(shí)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、24小時(shí)內(nèi)非癥狀性顱內(nèi)出血率、24小時(shí)蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率、24小時(shí)內(nèi)死亡率、腦疝發(fā)生率、癥狀性和非癥狀性腦出血發(fā)生率、實(shí)質(zhì)性出血I型及II 型發(fā)生率、7天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、術(shù)后90天全因死亡率、器械缺陷發(fā)生率、不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等。

不良事件包括但不限于：出血轉(zhuǎn)化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新發(fā)部位栓塞，血管再閉塞，高灌注綜合征，血管痙攣，動(dòng)脈夾層，以及其他不良事件如應(yīng)激性潰瘍，心血管并發(fā)癥，穿刺部位并發(fā)癥等。

4.隨訪時(shí)間

臨床試驗(yàn)方案中明確臨床隨訪時(shí)間，一般建議術(shù)后即刻、術(shù)后24小時(shí)、術(shù)后7天、術(shù)后90天。

（五）臨床試驗(yàn)樣本量

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時(shí)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還需考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗(yàn)樣本量的確定需符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。注冊(cè)申請(qǐng)人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行樣本量的計(jì)算。

如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照、非劣效設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為術(shù)后靶血管成功再通率，假設(shè)對(duì)照組的血管成功再通率為88%，α取0.025，1-β為80%，非劣效界值為12.5%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為1：1，各組樣本量為107例，考慮10%脫落率，各組樣本量為119例，樣本量總量為238例。

如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（術(shù)后靶血管成功再通率），以及主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（90天全因死亡率和術(shù)后24（18-36）小時(shí)內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率復(fù)合性指標(biāo)）。假設(shè)術(shù)后靶血管成功再通率為75%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為135例。對(duì)于主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，假設(shè)主要安全性復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為20%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為153例?？紤]考慮10%脫落率，總樣本量為169例。

（六）其他注意事項(xiàng)

1.說明書中需明確申報(bào)產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。臨床試驗(yàn)基本信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評(píng)價(jià)指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（包括不良事件的發(fā)生情況）等。

2.建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期適用的血管部位考慮入組受試者分布，如前循環(huán)大血管包括頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1和M2段，后循環(huán)大血管包括椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈。若在臨床試驗(yàn)中同時(shí)包含前循環(huán)大血管和后循環(huán)大血管卒中的受試者，建議針對(duì)前后循環(huán)大血管進(jìn)行分組分析，且每個(gè)血管部位數(shù)量至少不少于3例。

3.建議根據(jù)NIHSS評(píng)分（如NIHSS評(píng)分<15分，NIHSS評(píng)分15-20分，NIHSS評(píng)分21-42分）對(duì)足夠數(shù)量的受試者進(jìn)行分層隨機(jī)化，以確保試驗(yàn)組和對(duì)照組中的分布相似。

4.針對(duì)急性腦卒中發(fā)生時(shí)間，若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時(shí)后，需明確產(chǎn)品使用的具體時(shí)間窗（如癥狀出現(xiàn)16小時(shí)內(nèi)或24小時(shí)內(nèi)），針對(duì)不同時(shí)間窗的適用人群需明確具體的樣本量，并記錄從癥狀出現(xiàn)到開始和完成使用取栓支架治療的時(shí)間，且需排除指定時(shí)間窗之外接受治療的受試者。

本指導(dǎo)原則現(xiàn)只適用于在癥狀發(fā)作8小時(shí)內(nèi)移除急性缺血性腦卒中患者顱內(nèi)大血管中的血栓，若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時(shí)后（如擴(kuò)展到8-24h），建議在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，考慮以下因素：

（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為前瞻性、隨機(jī)開放、平行對(duì)照、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組為機(jī)械取栓+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療；或以已上市同類產(chǎn)品+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療為對(duì)照組，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為非劣效設(shè)計(jì)。

（2）入選標(biāo)準(zhǔn)

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機(jī)化時(shí)間為8-16h，入組標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前mRS評(píng)分≤2分，年齡18-90歲，腦梗死核心體積擴(kuò)展至70mL，發(fā)病到開始血管內(nèi)治療時(shí)間為6-16h，缺血區(qū)/梗死區(qū)體積比≥1.8，缺血區(qū)與梗死區(qū)體積錯(cuò)配面積>15mL。

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機(jī)化時(shí)間為8-24h，篩選方案為臨床神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死體積不匹配，即“臨床-影像不匹配”（NIHSS評(píng)分與MRI DWI/CTP局部腦血流量顯示的梗死體積不匹配），定義為：≥80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<21mL；<80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<31mL；<80歲，NIHSS≥20分，梗死體積<51mL（30-50mL）。

（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要有效評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療后90天mRS評(píng)分（包括治療后90天效用加權(quán)mRS評(píng)分和神經(jīng)功能獨(dú)立性良好（mRS≤2分）的受試者比例進(jìn)行分析（二分法分析））。

主要安全性指標(biāo)：治療后90天的卒中相關(guān)死亡率。

次要有效評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率，治療后5-7天/出院時(shí)NIHSS評(píng)分較基線下降10分以上或NIHSS評(píng)分0-1分的受試者比例，治療后90天全因死亡率，隨機(jī)分組后24小時(shí)的最終梗死體積中位數(shù)，隨機(jī)分組24小時(shí)的血運(yùn)重建率，試驗(yàn)組治療后血管再灌注率（TICI>2b）。

次要安全性指標(biāo)：隨機(jī)分組后24小時(shí)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，治療后5-7天/出院時(shí)較基線NIHSS評(píng)分發(fā)生神經(jīng)功能惡化發(fā)生率，隨機(jī)分組后24小時(shí)內(nèi)的手術(shù)/器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。

5.顱內(nèi)取栓支架如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其符合我國注冊(cè)相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第13號(hào)）[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械分類目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2017年第104號(hào)）[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第6號(hào)）[Z].