根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2023年度醫(yī)療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關要求，2023年11月11日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》，一起看正文。

彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）

本指導原則旨在指導醫(yī)療器械注冊申請人對彈簧圈系統(tǒng)開展臨床評價，同時也為技術審評部門審評彈簧圈系統(tǒng)臨床評價資料提供參考。

本指導原則是對彈簧圈系統(tǒng)臨床評價的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本審評要點適用于常規(guī)設計的彈簧圈系統(tǒng)，通常由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成，臨床用于顱內(nèi)和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺的填塞。

彈簧圈線圈通常由鉑鎢合金或鉑銥合金制成；推送桿芯通常由不銹鋼制成；該產(chǎn)品分類編碼為13-06-08，管理類別為Ⅲ類。

與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，若產(chǎn)品具有全新的設計和適用范圍時，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和非臨床研究不能證明申報產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展彈簧圈系統(tǒng)的臨床評價時，可選用一個或多個同品種醫(yī)療器械進行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術特征（如材料、設計等）相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。需要選擇多個同品種產(chǎn)品時，應充分說明理由，與每一個同品種產(chǎn)品進行對比時建議考慮對比全部項目。

（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比

對比申報產(chǎn)品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：

1.適用人群，如年齡等。

2.     適用部位/適應證：

不同類型的彈簧圈可能會有不同的預期用途，如顱內(nèi)和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺等。在選擇同品種產(chǎn)品時，不同適用部位（顱內(nèi)和外周血管）應分別選擇進行比對。

3.     適用的疾病階段和程度，如動脈瘤出血急性期等。

4.     使用方法，如手術入路、解脫方式、需符合診療指南的相關要求等。

5.     禁忌證、警告及預防措施。

6.     其他，如特殊設計或涂層功能的宣稱，如膨脹芯絲的功能等。

（三）技術特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術特征對比著重關注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：

1. 結(jié)構(gòu)組成

彈簧圈系統(tǒng)的可植入部分一般包括：彈簧圈絲體、抗解旋結(jié)構(gòu)、親水性芯體（如有）、微纖毛（如有）等。

輸送系統(tǒng)部分一般包括：樞紐接頭、導入套管、推送桿（顯影標記）、與彈簧圈的連接部位（解脫區(qū)域）、輔助部件（如有）等。

2. 產(chǎn)品設計和關鍵尺寸

2.1尺寸：彈簧圈長度，初級圈直徑，彈簧圈第一圈直徑/彈簧圈直徑，推送桿長度、直徑；

2.2形態(tài)：初級圈、二級圈形態(tài)和彈簧圈尖端構(gòu)形。其中次級結(jié)構(gòu)二維形態(tài)包括球形、復合形、螺旋形、鉆石形等；三維形態(tài)，包括立體型、鳥巢型等（見圖1、圖2、圖3）。

2.3特殊設計：如含水凝膠膨脹芯絲彈簧圈可考慮比較溶脹性能,微纖毛彈簧圈可考慮比較纖維毛長度、分布情況、附著機制和纖維毛連接牢固度,親水涂層可考慮比較涂層完整性等。

2.4解脫方式及機理：如電解脫、機械解脫、熱熔解脫、水解脫等。應提供彈簧圈及解脫區(qū)域的裝配連接方式及解脫機理的可靠性研究。

3. 產(chǎn)品性能要求

根據(jù)產(chǎn)品的設計特征選取典型性型號對比性能要求。多數(shù)情況下，有行業(yè)公認的接受標準時，如有已發(fā)布的國家或行業(yè)標準時。該性能可不進行對比，提供產(chǎn)品自身符合要求的驗證資料。如物理性能中的彈簧圈二級形狀保持試驗、彈簧圈和推送桿耐腐蝕性、推送桿抗破裂性、推送桿抗彎曲性、彈簧圈系統(tǒng)及各組件的可追蹤性能和重復定位性能、微粒控制、成籃性能（若適用）、溶脹性能（若適用）等。

其他性能指標建議與同品種器械在相同試驗條件下對比實測值，測試結(jié)果應非劣于同品種器械。帶或不帶纖毛彈簧圈、不同二/三維形態(tài)彈簧圈需分別進行對比。申請人需選取合理的規(guī)格型號作為典型性產(chǎn)品。常見的指標一般包括:

3.1彈簧圈抗解旋強度；

可使用拉力機測定拉伸彈簧圈直至使其開始出現(xiàn)解旋狀態(tài)或抗解旋絲斷裂的過程中的最大力。

3.2 彈簧圈系統(tǒng)解脫性能（解脫時間）；

測定使彈簧圈從推送桿上順利解脫所需要的時間。

3.3 彈簧圈系統(tǒng)解脫區(qū)連接強度（抗拉強度）；

可使用拉力機測定拉伸彈簧圈和推送桿，使兩者發(fā)生分離的過程中的最大力。

3.4彈簧圈系統(tǒng)模擬使用性能（推送性能、回撤性能和反復釋放疲勞）；

推送力：評價將彈簧圈系統(tǒng)沿微導管推送的能力?？刹捎枚ㄐ栽u價的方式，也可采用對推送過程中的力（推送力）進行定量評價的方式。

回撤性能：評價將彈簧圈系統(tǒng)從微導管中撤出的能力。

反復釋放疲勞：評價將彈簧圈推出微導管然后撤回并反復進行以上操作的情況下，彈簧圈保持完整性的能力。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

使用同品種對比路徑進行臨床評價，若同品種產(chǎn)品是申報產(chǎn)品的前代產(chǎn)品（同一注冊申請人），申報產(chǎn)品是前代產(chǎn)品的改進，其結(jié)構(gòu)組成、材料、設計、性能指標等方面基本保持一致，通過臺架試驗可證明其安全有效性的，可僅提交臺架試驗資料。例如模擬血管內(nèi)的輸送和回撤性能試驗、彈簧圈解脫性能試驗等。

若與非前代產(chǎn)品進行比對，或與前代產(chǎn)品的差異不能用臺架試驗解決時，需開展動物試驗。動物試驗可以模擬臨床較嚴苛情況，通過病理學檢查等手段觀察可能的損傷和不良事件，評價臨床較極端情況下產(chǎn)品的安全有效性。因此具有良好質(zhì)量的動物試驗數(shù)據(jù)可能成為申報產(chǎn)品的主要支持性證據(jù)。動物試驗推薦設立對照組，建議選用同品種產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，以判定動物試驗結(jié)果的可接受性。申請人需充分論述動物試驗樣本量的選擇理由。

申請人需闡述動物試驗中選取的產(chǎn)品規(guī)格型號的代表性，一般情況下帶或不帶纖毛彈簧圈、與同品種對比相同的二/三維形態(tài)彈簧圈、全新的二/三維形態(tài)彈簧圈應分別選取代表性型號。代表性型號產(chǎn)品應按臨床使用的實際情形進行驗證，若申請人宣稱不同型號產(chǎn)品間有配合使用的情況，需在動物試驗中驗證。

1．動物模型的選擇和建立

申請人應考慮選取動物種類和數(shù)量的代表性和合理性，一般可選擇大動物如豬、犬作為試驗動物。動物模型的選擇應與申報的適用范圍相適應，其中，顱內(nèi)動脈瘤模型試驗可覆蓋顱內(nèi)和外周的動脈瘤、血管畸形和動靜脈瘺的適用范圍。建議建立動脈瘤病理模型，申請人需明確模型建立后的信息，包括瘤體的尺寸、體積、形態(tài)（瘤體長度、瘤頸寬度和瘤頸比）、載瘤動脈直徑大小等信息。如適用于血管填塞，建議選擇合適的靶血管，明確靶血管的尺寸、形態(tài)等信息。外周血管填塞試驗可覆蓋外周動靜脈填塞和動靜脈瘺的適用范圍。動物試驗設計應能證明申報產(chǎn)品體內(nèi)應用的安全有效性，若申請人宣稱申報產(chǎn)品需配合其他器械使用，應按臨床實際使用情況開展驗證，申請人需論述動物模型的適用性。

目前國內(nèi)外也有選擇兔作為動物模型開展動物試驗的情形，一般情況下兔模型中兔頸總動脈的血管直徑和迂曲度可一定程度上模擬人體血管情況，但由于兔體型較小，在血流動力學如血液流量、血壓等方面難以模擬人體情況，因此申請人應謹慎使用兔模型，兔模型一般用于基于前代產(chǎn)品的變更產(chǎn)品，申請人需基于產(chǎn)品變更的情況和兔模型的適用性、局限性，充分論述選用兔模型的合理性。

2．血管的選擇

動物試驗中選擇的靶血管應盡可能模擬臨床人體顱內(nèi)血管或外周血管的特征，申請人應確保選擇的血管應能覆蓋擬申報的適用范圍，需從血管直徑、血管迂曲度、血管壁特征和血流動力學等方面論述所選擇血管的代表性。以豬模型為例，若申報顱內(nèi)血管的適應證，所選擇的血管應為受試動物顱內(nèi)供血的血管，可以考慮選擇頸動脈，若申報外周血管的適應證肱動脈、腎動脈以及其他適宜的血管。申請人應逐一說明靶血管的選擇理由和依據(jù)。每個動物可選擇多個血管進行試驗，動物試驗中可以選用不同解剖學部位的血管共同驗證產(chǎn)品安全有效性。

3．評價指標

作為主要的支持性資料之一，動物試驗的評價指標應盡可能客觀、全面。試驗過程中，應分別評價動脈瘤和血管在使用申報產(chǎn)品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根據(jù)各指標的觀察時間點，顱內(nèi)彈簧圈的動物試驗隨訪時間通常不少于180天，外周彈簧圈隨訪時間通常不少于90天。隨訪時間一般包括術中、術后即刻、30天、90天（外周）或180天（顱內(nèi)）。建議申請人在所有隨訪時間點觀察安全性指標，在術后即刻、30天及最終隨訪時間點觀察影像學指標，在最終隨訪時間點觀察病理組織學和病理學相關指標。評價內(nèi)容一般包括：

3.1安全性評價

3.1.1急性并發(fā)癥（e.g.瘤體破裂，植入段血管損傷、阻塞、意外血栓形成，周圍組織血腫）；

3.1.2評價手術過程和隨訪期間動物健康情況;

3.2有效性評價

3.2.1術后即刻血流動力學變化（造影觀察靶血管血流情況）；

3.2.2隨訪期內(nèi)動脈瘤封堵/血管填塞情況（e.g.栓塞狀態(tài)如Raymond評分、瘤體體積栓塞率（植入彈簧圈體積/瘤體體積）、血管再通等）；

3.2.3病理組織學檢查（e.g.術后短期：機化血栓和動脈瘤內(nèi)纖維化情況，血管內(nèi)皮細胞覆蓋、動脈瘤內(nèi)結(jié)締組織沉積情況；術后長期：載瘤動脈管腔通暢、無組織侵犯管腔生長等）和血液生化檢查（血常規(guī)等）

3.3可操作性評價

包括系統(tǒng)的輸送和回撤性能、解脫性能（解脫時間、分離性）、系統(tǒng)的可視性等；

3.4病理學檢查

一般包括重要器官和組織，如血管、心臟、腦、雙側(cè)腎臟、脾臟、肝臟、肺、舌、淋巴等。

三、同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)

彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品風險較高，建議優(yōu)先選擇已上市的前代產(chǎn)品或具有長期臨床安全應用史的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。該類產(chǎn)品積累了一定的臨床數(shù)據(jù)，含有較多公開的臨床數(shù)據(jù)，如臨床文獻，其在真實的臨床實踐環(huán)境中的安全有效性較為確切。

彈簧圈系統(tǒng)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)類型。

（一）有效性數(shù)據(jù)

對于彈簧圈系統(tǒng)，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關鍵要素提取數(shù)據(jù)：

1.患者信息：性別、年齡、疾病類型、使用器械、隨訪時間及其他影響臨床結(jié)局的特征等；

2.產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱；型號（若有）等；

3.研究設計：設計類型、樣本量、OCEBM等級；

4.評價指標：完全閉塞/Raymond Roy閉塞分類、血管再通、再次治療、改良Rankin量表（mRS）、視覺模擬量表（VAS）、Barthel指數(shù)、格拉斯哥昏迷評分量表、Hunt和Hess分級、NIHSS。

如上所述，彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品有效性評價指標種類較多，在收集和分析同品種醫(yī)療器械有效性數(shù)據(jù)時，應分別對適宜的評價指標數(shù)據(jù)進行匯總分析。

（二）安全性數(shù)據(jù)

常見的彈簧圈系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)列舉如下：

1.與器械相關：器械斷裂/故障/失效、彈簧圈位移、分離失敗、提前解脫、定位困難、進入載瘤血管、彈簧圈疝、彈簧圈球上血栓等；

2.與手術相關：血栓栓塞事件/出血、出血、動脈瘤破裂、血管夾層/穿孔/損傷、血管閉塞、梗塞/卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、血管痙攣、神經(jīng)功能損傷、感染、腦積水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它；

不良事件信息：建議以表格的形式提供各國上市時間、不良事件類別及數(shù)量、與產(chǎn)品相關性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等。

四、參考文獻

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[9]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第75號.[10]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證:國家藥監(jiān)局通告2021年第75號.