重組Ⅲ型人源化膠原蛋白相關(guān)產(chǎn)品在醫(yī)美和婦科有不小的需求，是近年熱門醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品細(xì)分領(lǐng)域之一。即日，國(guó)家藥監(jiān)局公開了山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司的注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，這個(gè)第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)報(bào)告，一起來了解注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液注冊(cè)審評(píng)要點(diǎn)。

一、注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液注冊(cè)產(chǎn)品簡(jiǎn)介

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成 該產(chǎn)品為無色或類白色液體，由重組Ⅲ型人源化膠原蛋 白（A 型）和 0.9%的生理鹽水組成，膠原蛋白濃度 2mg/ml。 產(chǎn)品預(yù)裝于無菌預(yù)灌封注射器中，經(jīng)過濾除菌及無菌過程生 產(chǎn)，一次性使用。貨架有效期 2 年。 （二）產(chǎn)品適用范圍 該產(chǎn)品適用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺 紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。 （三）型號(hào)/規(guī)格 產(chǎn)品型號(hào)：2mg/ml 產(chǎn)品規(guī)格：0.5ml/支、1.0ml/支、1.5ml/支、2.0ml/支、2.5ml/ 支、3.0ml/支、3.5ml/支、4.0ml/支、4.5ml/支、5.0ml/支、6.0ml/ 支 （四）工作原理 注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液注射后，其膠原蛋 白對(duì)細(xì)胞、組織起支撐作用，使皺紋塌陷的部位得到物理填 充。

二、產(chǎn)品性能研究 

產(chǎn)品性能研究包括： 一般性要求：外觀、可見異物、裝量、無菌、體外降解、 — 6 — 體內(nèi)降解。 物理性能要求：滲透壓摩爾濃度、推擠力、熱穩(wěn)定性 化學(xué)性能要求：鑒別及成分定量：總蛋白含量、膠原蛋 白純度、分子量（電泳法）、分子量（高分辨質(zhì)譜法）、等電 點(diǎn)、氨基酸序列確認(rèn)、肽段覆蓋率、質(zhì)譜法 C 末端序列分析、 質(zhì)譜法 N 末端序列分析、肽圖、消光系數(shù)、電泳圖型、液相 層析圖譜；結(jié)構(gòu)表征：氨基酸異質(zhì)性分析、膠原蛋白原子結(jié) 構(gòu)解析、圓二色（CD）光譜、紅外光譜分析、拉曼光譜、微 量差示掃描量熱譜；雜質(zhì)控制相關(guān)：重金屬總量、微量元素、 細(xì)菌內(nèi)毒素、外源性 DNA 殘留、宿主細(xì)胞蛋白殘留、殘余 抗生素含量、殘余抗生素活性、碳水化合物結(jié)構(gòu)、熾灼殘?jiān)? 酸堿度、有害小分子及添加劑殘留量、分子變異體。 產(chǎn)品特定功能、注射器部件性能、魯爾接頭、器身密合 性、活塞與推桿的配合性、外套與活塞組件的配合性等。

三、注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液臨床試驗(yàn)審評(píng)意見

申請(qǐng)人通過臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

本產(chǎn)品臨床試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、單盲、平行對(duì)照、非劣效設(shè)計(jì)的臨 床試驗(yàn)方法，采用多中心區(qū)組隨機(jī)化方法分組，試驗(yàn)組為本 產(chǎn)品，對(duì)照組為膠原蛋白植入劑，對(duì)受試者額部動(dòng)力性皺紋 （包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）進(jìn)行三次注射，入組后完 成第一次注射，第 1 個(gè)月、第 2 個(gè)月訪視時(shí)分別完成第二次、 第三次注射，并進(jìn)行第三次注射后 30 天、90 天的訪視，臨 床觀察周期為 5 個(gè)月。有效性評(píng)價(jià)分為主要療效指標(biāo)和次要 療效指標(biāo)。主要療效指標(biāo)為第三次注射 90 天額部皺紋（包 括眉間紋、額頭紋、魚尾紋）糾正的有效率。

次要療效指標(biāo) 為：（1）第一次注射 30 天、第二次注射 30 天、第三次注射30 天額部皺紋糾正的有效率；（2）第一次注射 30 天、第二 次注射 30 天、第三次注射 30 天、第三次注射 90 天受試者 自我評(píng)價(jià)面部全局美容效果滿意度（GAIS）；（3）第一次注 射 30 天、第二次注射 30 天、第三次注射 30 天、第三次注 射 90 天研究者評(píng)價(jià)面部全局美容效果滿意度（GAIS）。主要 療效的有效性指標(biāo)同時(shí)對(duì)全分析數(shù)據(jù)集（FAS）和符合方案 數(shù)據(jù)集（PPS）進(jìn)行分析，次要療效的有效性指標(biāo)僅對(duì)全分 析數(shù)據(jù)集（FAS）進(jìn)行分析，安全性指標(biāo)對(duì)安全性數(shù)據(jù)集（SS） 進(jìn)行分析。 本次臨床試驗(yàn)共篩查 173 例受試者，篩選成功并隨機(jī)化 入組 152 例，成功率 87.9%。148 例受試者有訪視，全部完 成訪視共 142 例，完成率為 93.4%。

主要療效結(jié)論:第三次注射 90 天額部皺紋（包括眉間紋、 額頭紋、魚尾紋）糾正的有效率：FAS 集試驗(yàn)組有效率為 89.8%、對(duì)照組有效率為 82.0%，RR 值為 1.095，試驗(yàn)組比 對(duì)照組有效率高 7.8%；試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率之差的 97.5% 置信區(qū)間下限（CL）為 1.23%，大于-10%的非劣效界值；故 試驗(yàn)組主要療效非劣效于對(duì)照組、且具有統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性；FAS 集顯示試驗(yàn)組眉間紋有效率為 88.9%、額頭紋有效率為 89.1%、左魚尾紋有效率為 92.9%、右魚尾紋有效率為 88.2%。 PPS 集試驗(yàn)組有效率為 89.2%、對(duì)照組有效率為 81.6%，RR 值為 1.092，試驗(yàn)組比對(duì)照組有效率高 7.6%；試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率之差的 97.5%置信區(qū)間下限（CL）為 0.61%，大于 -10%的非劣效界值；故試驗(yàn)組主要療效非劣效于對(duì)照組、且 具有統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性,與 FAS 集結(jié)論一致。PPS 集顯示試驗(yàn)組眉間 紋有效率為 88.0%、額頭紋有效率為 88.5%、左魚尾紋有效 率為 92.3%、右魚尾紋有效率為 87.8%。 

次要療效結(jié)論:第一次、第二次、第三次注射 30 天，試驗(yàn)組 平均有效率分別為 46.1%、67.1%、79.0%，隨注射次數(shù)的增 加有效率增高，試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第一 次、第二次、第三次注射 30 天、第三次注射 90 天，試驗(yàn)組 和對(duì)照組研究者、受試者的滿意度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；試驗(yàn)組 研究者非常明顯、明顯和一定程度改善的總占比基本在 64.4%~80%，受試者在 80.3%~86.7%。安全性結(jié)論：本次臨床試驗(yàn)中兩組受試者的生命體征、 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血常規(guī)、血生化、凝血功能、傳染病四項(xiàng)、尿 常規(guī)、尿妊娠和心電圖）、局部副反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；試驗(yàn) 組和對(duì)照組均無注射后感染、結(jié)節(jié)、肉芽腫和瘢痕副反應(yīng)； 注射后局部針刺會(huì)有少量紅腫、瘙癢和淤青發(fā)生，主要發(fā)生 在注射當(dāng)天，基本在 7 天內(nèi)消退；試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良事 件均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且試驗(yàn)組未發(fā)生。

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