顱內取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)

本指導原則旨在指導醫(yī)療器械注冊申請人對顱內取栓支架開展臨床評價的資料準備，同時也為技術審評部門審評顱內取栓支架臨床試驗資料提供參考。

本指導原則是對顱內取栓支架臨床評價的一般要求，申請人需依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則的相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍與基本信息

本指導原則適用于在癥狀發(fā)作8小時內移除顱內大血管（包括頸內動脈、大腦中動脈M1和M2段、基底動脈和椎動脈）中的血栓，從而恢復血流。

顱內取栓支架通常由支架、推送桿、導入鞘等組成。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，顱內取栓支架分類編碼為03-13-27，管理類別為三類。

二、臨床試驗

（一）臨床試驗目的

臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內上市同類產品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設定臨床試驗目的。顱內取栓支架產品的臨床試驗目的一般為評價申報產品是否具有預期的臨床安全性和有效性，更關注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

（二）臨床試驗設計類型

臨床試驗類型一般為前瞻性、隨機對照設計，對照組一般建議選擇作用機理、結構設計相似的顱內取栓支架。基于顱內取栓支架該類產品在國內外上市多年，且評價指標較為客觀，注冊申請人還可考慮單組目標值設計。

（三）受試者選擇

根據(jù)申報產品預期使用的目標人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標準旨在盡可能規(guī)范受試者的同質性，將可能影響臨床試驗結果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達到評估試驗器械效應的目的。

1.入選標準

建議結合產品預期用途、適用人群、適應證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡、急性腦卒中發(fā)生時間、閉塞的顱內血管、NIHSS評分、mRS評分等。

2.排除標準

建議排除標準考慮以下因素：NIHSS評分>30或昏迷、懷孕、已知對放射造影劑嚴重敏感、ASPECT評分＜6分、CT或MRI顯示有顱內出血證據(jù)、CT掃描顯示低密度病灶超過1/3的大腦中動脈供血區(qū)域、藥物無法控制的頑固性高血壓（收縮壓持續(xù)≥185mmHg，或舒張壓持續(xù)≥110mmHg）、頸動脈夾層、高度狹窄導致無法觸及血凝塊或血管炎、畸形出血體質（包括患有凝血因子缺陷病、國際標準化比值（INR）<3.0或血小板計數(shù)<40*109/L）等。

（四）評價指標和隨訪時間

1.主要評價指標

注冊申請人需結合產品設計、技術特征、預期用途等確定臨床試驗的主要評價指標，并提供充分合理的設計依據(jù)。如采用術后靶血管成功再通率（取栓術中通過腦血管DSA檢查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的標準為mTICI分級為2b或3級；或采用術后90天mRS 0-2 分的比率作為主要評價指標。靶血管是否成功再通及mRS評分均由臨床醫(yī)師及獨立于臨床試驗的中央讀片室分別進行評價，當評價結果不一致時，以中央讀片室評價結果為準。

若臨床試驗類型為單組目標值設計，注冊申請人除設定主要評價指標（如術后靶血管成功再通率），還需考慮主要安全性評價指標，如90天全因死亡率和術后24（18-36）小時內的癥狀性顱內出血發(fā)生率的復合安全性評價指標。

2.次要評價指標

包括但不限于如下內容：手術開始至靶血管再通時間、術后24小時及7天NIHSS評分較于基線變化、術后90天mRS 0-2 分的比率、術中靶血管成功再通比率、顱內取栓支架的物理性能評價（推送性能、回撤性能等）等。

3.安全性指標

包括但不限于如下內容：24小時癥狀性顱內出血發(fā)生率、24小時內非癥狀性顱內出血率、24小時蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率、24小時內死亡率、腦疝發(fā)生率、癥狀性和非癥狀性腦出血發(fā)生率、實質性出血I型及II 型發(fā)生率、7天內癥狀性顱內出血發(fā)生率、術后90天全因死亡率、器械缺陷發(fā)生率、不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率等。

不良事件包括但不限于：出血轉化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新發(fā)部位栓塞，血管再閉塞，高灌注綜合征，血管痙攣，動脈夾層，以及其他不良事件如應激性潰瘍，心血管并發(fā)癥，穿刺部位并發(fā)癥等。

4.隨訪時間

臨床試驗方案中明確臨床隨訪時間，一般建議術后即刻、術后24小時、術后7天、術后90天。

（五）臨床試驗樣本量

根據(jù)試驗目的確定檢驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還需考慮預計排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗樣本量的確定需符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要求，并且完成所有訪視的受試者不應少于臨床試驗方案中規(guī)定的最低樣本量。注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》的相關內容進行樣本量的計算。

如臨床試驗設計為隨機對照、非劣效設計，主要評價指標為術后靶血管成功再通率，假設對照組的血管成功再通率為88%，α取0.025，1-β為80%，非劣效界值為12.5%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，各組樣本量為107例，考慮10%脫落率，各組樣本量為119例，樣本量總量為238例。

如臨床試驗設計為單組目標值設計，主要評價指標包括主要有效性評價指標（術后靶血管成功再通率），以及主要安全性評價指標（90天全因死亡率和術后24（18-36）小時內的癥狀性顱內出血發(fā)生率復合性指標）。假設術后靶血管成功再通率為75%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為135例。對于主要安全性評價指標，假設主要安全性復合終點發(fā)生率為20%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為153例?？紤]考慮10%脫落率，總樣本量為169例。

（六）其他注意事項

1.說明書中需明確申報產品上市前臨床試驗信息。臨床試驗基本信息一般包括臨床試驗目的、臨床試驗設計、受試人群、樣本量、評價指標、臨床試驗的結果概述及結論（包括不良事件的發(fā)生情況）等。

2.建議結合產品預期適用的血管部位考慮入組受試者分布，如前循環(huán)大血管包括頸內動脈、大腦中動脈M1和M2段，后循環(huán)大血管包括椎動脈和基底動脈。若在臨床試驗中同時包含前循環(huán)大血管和后循環(huán)大血管卒中的受試者，建議針對前后循環(huán)大血管進行分組分析，且每個血管部位數(shù)量至少不少于3例。

3.建議根據(jù)NIHSS評分（如NIHSS評分<15分，NIHSS評分15-20分，NIHSS評分21-42分）對足夠數(shù)量的受試者進行分層隨機化，以確保試驗組和對照組中的分布相似。

4.針對急性腦卒中發(fā)生時間，若申報產品預期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時后，需明確產品使用的具體時間窗（如癥狀出現(xiàn)16小時內或24小時內），針對不同時間窗的適用人群需明確具體的樣本量，并記錄從癥狀出現(xiàn)到開始和完成使用取栓支架治療的時間，且需排除指定時間窗之外接受治療的受試者。

本指導原則現(xiàn)只適用于在癥狀發(fā)作8小時內移除急性缺血性腦卒中患者顱內大血管中的血栓，若申報產品預期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時后（如擴展到8-24h），建議在進行臨床試驗時，考慮以下因素：

（1）臨床試驗設計

臨床試驗設計為前瞻性、隨機開放、平行對照、優(yōu)效性設計，試驗組為機械取栓+標準藥物治療，對照組為標準化藥物治療；或以已上市同類產品+標準藥物治療為對照組，臨床試驗設計類型為非劣效設計。

（2）入選標準

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機化時間為8-16h，入組標準包括：術前mRS評分≤2分，年齡18-90歲，腦梗死核心體積擴展至70mL，發(fā)病到開始血管內治療時間為6-16h，缺血區(qū)/梗死區(qū)體積比≥1.8，缺血區(qū)與梗死區(qū)體積錯配面積>15mL。

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機化時間為8-24h，篩選方案為臨床神經(jīng)功能缺損癥狀嚴重程度與梗死體積不匹配，即“臨床-影像不匹配”（NIHSS評分與MRI DWI/CTP局部腦血流量顯示的梗死體積不匹配），定義為：≥80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<21mL；<80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<31mL；<80歲，NIHSS≥20分，梗死體積<51mL（30-50mL）。

（3）評價指標

主要有效評價指標：治療后90天mRS評分（包括治療后90天效用加權mRS評分和神經(jīng)功能獨立性良好（mRS≤2分）的受試者比例進行分析（二分法分析））。

主要安全性指標：治療后90天的卒中相關死亡率。

次要有效評價指標：術后90天mRS 0-2 分的比率，治療后5-7天/出院時NIHSS評分較基線下降10分以上或NIHSS評分0-1分的受試者比例，治療后90天全因死亡率，隨機分組后24小時的最終梗死體積中位數(shù)，隨機分組24小時的血運重建率，試驗組治療后血管再灌注率（TICI>2b）。

次要安全性指標：隨機分組后24小時的癥狀性顱內出血發(fā)生率，治療后5-7天/出院時較基線NIHSS評分發(fā)生神經(jīng)功能惡化發(fā)生率，隨機分組后24小時內的手術/器械相關嚴重不良事件發(fā)生率。

5.顱內取栓支架如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，其符合我國注冊相關要求，遵循倫理、依法、科學原則，且數(shù)據(jù)科學、完整、充分時，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。

三、參考文獻

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[3]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z].

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[5]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械分類目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2017年第104號）[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第6號）[Z].