510(k)技術(shù)文檔資料是醫(yī)療器械FDA注冊的核心和難點，2024年1月8日，美國FDA發(fā)布《無菌類器械上市前通知(510(k))申報資料中關于無菌證明資料的遞交及審查》指南文件。該指南文件闡明在無菌類器械510(k) 申報資料中應包括的滅菌過程、熱原信息，一起看正文。

一、背景

無菌類器械510(k)中，成熟的滅菌方法包括蒸汽滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷（EO）滅菌、輻射滅菌、汽化過氧化氫、臭氧等。正在開發(fā)的全新滅菌技術(shù)并將用于I類和II類器械生產(chǎn)的，被視為新方法。應認真評估使用這些技術(shù)滅菌的器械是否符合GMP。對于采用新滅菌技術(shù)滅菌的器械，F(xiàn)DA計劃先審查其制造機構(gòu)再授予510(k)許可，這將有助于確保器械的安全性和有效性，降低對人體健康帶來的風險。

二、適用范圍

該指南僅限于采用基于微生物滅活、生產(chǎn)最終滅菌過程無菌類器械的510(k)審查。上述滅菌過程的示例包括輻射滅菌、蒸汽滅菌、EO滅菌和新技術(shù)滅菌。不包括下述情況：

1.滅菌器本身是受510(k)管制的醫(yī)療器械。

2.基于微生物排除而非微生物滅活的過程，示例包括藥品生產(chǎn)中常用的除菌過濾法和無菌處理。

3.對包含動物源性材料（即人類或動物組織）的醫(yī)療器械進行滅菌的過程。

4.使用液體化學滅菌劑的過程。

5.供一次性使用器械再處理人員使用的過程。

6.關于在醫(yī)療保健機構(gòu)進行再處理的可重復使用器械（以及需要在醫(yī)療保健機構(gòu)進一步滅菌的非無菌一次性使用器械）。

最后，F(xiàn)DA指出，制造環(huán)境中使用的滅菌方法應符合FDA質(zhì)量體系（QS）法規(guī)要求（21 CFR第820部分）。

三、滅菌方法

成熟方法和新方法的定義如下，并提供了每個類別的示例。

成熟的滅菌方法：

1.成熟A類：這些方法有較長的使用史，有多種渠道來源的信息可證明其安全有效，例如大量文獻、510(k)許可或者上市前批準（PMA）申請獲批以及令人滿意的QS檢查結(jié)果。對于成熟方法，例如干熱滅菌、EO滅菌、蒸汽滅菌、輻射滅菌和汽化過氧化氫滅菌，其開發(fā)、確認和常規(guī)控制已有自發(fā)制定的共識標準，且已獲得FDA認可。

示例：干熱滅菌、將器械置于固定的剛性容器中進行EO滅菌、濕熱或蒸汽滅菌、輻射滅菌（例如，伽馬輻照、電子束）、汽化過氧化氫（H2O2）。

成熟B類：還有一些其他的成熟方法不存在已獲FDA認可的專門的共識標準，但可獲得已發(fā)表的關于其開發(fā)、確認和常規(guī)控制的信息。示例：臭氧（O3）、柔性袋系統(tǒng)（例如：EO置于柔性袋系統(tǒng)中、擴散法、注射法）

新滅菌方法：

新滅菌方法指的是尚未被FDA審查并認為其足以有效滅菌相應器械使其適用于預期用途的方法。相關的已發(fā)表信息極少或不存在，F(xiàn)DA尚未全面評估滅菌開發(fā)和確認數(shù)據(jù)（即尚未授予采用此類方法滅菌的器械FDA許可510(k)或者批準PMA），而且也沒有FDA認可的關于開發(fā)、確認和常規(guī)控制的專門的共識標準。

如果滅菌方法采用的化學試劑尚未作為化學滅菌劑獲得FDA許可或批準，或者在科學文獻查找不到其作為化學滅菌劑使用的證據(jù)，則該滅菌方法被視為新方法。另外，如果滅菌方法同時使用多種化學試劑，而這種組合方式尚未作為滅菌劑獲得FDA許可或批準，則該滅菌方法被視為新方法，即使該組合方式中每種化學試劑單獨使用時均作為化學滅菌劑獲得FDA許可或批準。對于FDA尚未評估過的特定過程，如果已獲FDA許可滅菌器的參數(shù)發(fā)生改變，或者之前已獲許可或批準的申報資料中過程確認數(shù)據(jù)并未被評估且認為是充分的，這些方法也被視為新方法。示例：汽化過氧乙酸、高強度光或脈沖光、微波輻射、聲波、紫外線。

四、無菌類器械的滅菌信息

A.成熟滅菌方法

510(k)申報資料應包括所有下述信息。

1. 對于滅菌方法，申請方應提供以下信息：

a. 關于滅菌方法的描述；

b.關于滅菌室的描述，如果滅菌室不是剛性的、固定的（例如，柔性袋）；

c.對于成熟B類：

如果滅菌器已獲510(k)許可，則提供510(k)編號以及滅菌器的品牌（即制造商）和型號。如果滅菌器尚未獲得510(k)許可，則應予以說明；如果采用該方法滅菌的器械已獲得510(k)許可或PMA批準或者HDE，則指明之前評估該方法的申報資料編號或含有該信息的器械主文檔。

d.滅菌位置；

e.指明輻射滅菌劑量；

f.化學滅菌劑（例如：EO、H2O2），應指明器械上該滅菌劑的最大殘留量，并解釋其可以接受。

2.關于滅菌方法，描述用于確認滅菌周期的方法（例如：半周期法）。還應闡明器械滿足所有相關標準的情況。如果沒有已獲認可的標準，則應提交關于該滅菌過程的全面描述和完整的確認方案，以供審查。

3.對于無菌類器械，應指明其無菌保證水平（SAL）為10-6，除非器械預期僅與完好皮膚接觸。FDA建議預期僅與完好皮膚接觸的器械的SAL為10-3。

4.以下類別的器械應符合熱原限值規(guī)范：植入物；與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸的器械，包括具有類似全身暴露的器械；或被標記為無熱原的器械。

注：監(jiān)管機構(gòu)建議使用“不具有致熱原性”或“符合熱原限值規(guī)范”來代替“無熱原”，除非可以證明熱原已被徹底清除。另外，對于應滿足熱原限值規(guī)范的器械，建議在標簽中指明該器械不具有致熱原性。

申請方應提供下述信息：

a.描述確定器械滿足熱原限值規(guī)范的方法（例如：細菌內(nèi)毒素試驗（BET）；

b.對每個批次進行內(nèi)毒素試驗，或者不進行內(nèi)毒素試驗，則提供用于過程中試驗和/或成品放行的抽樣計劃信息的聲明；

c.指明所選試驗限值；和

d.解釋為什么選擇這樣的內(nèi)毒素限值。

建議BET的內(nèi)毒素限值如下：一般醫(yī)療器械（例如，血液接觸和/或植入式器械）為20個內(nèi)毒素單位（EU）/器械，接觸腦脊液的器械為2.15 EU/器械。參見：

5.申請方應描述器械包裝（無菌屏障系統(tǒng)）以及該包裝如何維持器械的無菌性，并描述包裝試驗方法，但無需描述包裝試驗數(shù)據(jù)。

B.新滅菌方法

除上文指明的信息外，對于所有的新滅菌方法，申請方還應該在510(k)中提供下述信息：

1.關于滅菌過程的全面描述；

2.用于確認滅菌周期的方法（例如，半周期法）；

3.確認方案；

4.滅菌確認數(shù)據(jù)。申報資料中還應指明所有適用的已發(fā)表科學文獻。關于新滅菌方法，根據(jù)申報的特定器械，F(xiàn)DA可能還會要求提供更多的信息。

以上是對FDA該文件主要內(nèi)容的簡介。對其進行研究探討，有助于借鑒國際先進經(jīng)驗和工作方式，提高我國對無菌產(chǎn)品的審評效率，降低臨床使用風險，從而更好地促進我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展。