骨修復(fù)材料是臨床應(yīng)用最廣泛的第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品之一，本文以一個骨修復(fù)材料進(jìn)口醫(yī)療器械注冊審評案例，為大家介紹骨修復(fù)材料進(jìn)口醫(yī)療器械注冊臨床試驗(yàn)審評要點(diǎn)。

一、進(jìn)口骨修復(fù)材料注冊產(chǎn)品簡介

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成 該產(chǎn)品由重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）、可吸收膠原蛋 白海綿（ACS）、滅菌注射用水和注射器組成。重組人骨形態(tài)發(fā)生 蛋白（rhBMP-2）經(jīng)過濾滅菌、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）經(jīng)環(huán) 氧乙烷滅菌、注射器經(jīng)輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌、滅菌注射用水 經(jīng)濕熱滅菌，滅菌包裝。

（二）產(chǎn)品適用范圍 產(chǎn)品與本企業(yè)椎間融合器配合使用，適用于L2-S1單一節(jié)段患 有退行性椎間盤疾?。―DD）的骨骼成熟患者的脊柱融合手術(shù)。

（三）工作原理 該產(chǎn)品為藥械組合產(chǎn)品，產(chǎn)品由重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （rhBMP-2）、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）、注射器和無菌注射 用水組成。其中，可吸收膠原蛋白海綿（ACS）為 I 型牛膠原蛋 白制成的海綿狀基質(zhì)，具有適宜的孔徑和孔隙率，作為rhBMP-2載 體和新骨形成的支架，可支持局部組織的細(xì)胞和血管向內(nèi)爬行， 在其內(nèi)存活并逐步將其吸收和取代；重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （rhBMP-2）作為骨誘導(dǎo)劑可促進(jìn)新骨形成，在骨修復(fù)和愈合過程 中，可以募集間充質(zhì)細(xì)胞，并誘導(dǎo)其增殖和向成骨細(xì)胞或成軟骨 細(xì)胞方向分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞礦化和新生血管形成，最終完成骨 形成和骨重建；同時協(xié)同其他調(diào)節(jié)因子參與骨組織形成。骨修復(fù) 材料通過可吸收膠原蛋白海綿與重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白的協(xié)同作 用，實(shí)現(xiàn)對骨缺損的填充和修復(fù)。

二、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前研究（部分項(xiàng)目）

（一）產(chǎn)品性能評價

包括：rhBMP-2相關(guān)的溶解前后外觀、pH、細(xì)菌 內(nèi)毒素、輔料含量、殘留水分、rhBMP-2定性、rhBMP-2含量、生 物活性、無菌，ACS相關(guān)的外觀、尺寸、細(xì)菌內(nèi)毒素、交聯(lián)劑殘留 量、氯化鈉含量、收縮溫度、液體吸收性（吸脹性能）、潤濕時 間、pH、孔徑、孔隙率、無菌，注射器相關(guān)的外觀、外套、活塞 按手間距、錐頭位置、環(huán)氧乙烷殘留量、活塞與芯桿的配合、圓 錐接頭、容量允差、殘留容量、器身密合性、滑動性能、外套與 活塞組件的配合、連接牢固度、暢通、針座與護(hù)套配合、酸堿度、 易氧化物、可萃取金屬含量、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌，滅菌注射用水 - 9 - 相關(guān)的外觀、pH、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、二氧化碳、易氧化物、 硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發(fā)物、重金屬、電導(dǎo)率、細(xì)菌內(nèi)毒 素、無菌、無微粒及異物。

（二）生物學(xué)評價 該產(chǎn)品為植入器械，與組織/骨持久接觸。申請人按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評 價與試驗(yàn)》的要求進(jìn)行了生物學(xué)評價。選擇開展的生物學(xué)試驗(yàn) 項(xiàng)目包括：熱原、細(xì)胞毒性、刺激、致敏、急性全身毒性、亞 慢性全身毒性、鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變（Ames）、體外小鼠 外周血微核、染色體畸變、植入與降解、致癌性、生殖和發(fā)育 毒性，生物相容性風(fēng)險可接受。 

（三）滅菌 該產(chǎn)品為滅菌狀態(tài)提供，其中，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （rhBMP-2）經(jīng)過濾滅菌、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）經(jīng)環(huán)氧 乙烷滅菌、注射器經(jīng)輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌、滅菌注射用水 經(jīng)濕熱滅菌，申請人提供了滅菌確認(rèn)報告，證明無菌保證水平 可達(dá)10 -6。

（四）動物試驗(yàn)

申請人開展了系列動物試驗(yàn)研究，包括藥代動力學(xué)試驗(yàn)、 毒理學(xué)研究、藥理學(xué)/功效研究、骨修復(fù)材料有效劑量試驗(yàn)、 PEEK材料與骨修復(fù)材料相容性和有效性試驗(yàn)、rhBMP-2濃度和劑 量確定試驗(yàn)、系統(tǒng)暴露試驗(yàn)和免疫原性研究試驗(yàn)等。

三、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審評意見

申請人通過臨床試驗(yàn)的路徑進(jìn)行臨床評價。 申請人提供了四項(xiàng)申報產(chǎn)品相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括申報產(chǎn) 品上市前在美國開展的一項(xiàng)臨床探索性試驗(yàn)和兩項(xiàng)研究器械豁免 （IDE）臨床試驗(yàn)，以及申報產(chǎn)品在美國上市后作為對照組進(jìn)行的 臨床試驗(yàn)。 其中，申報產(chǎn)品上市前的一項(xiàng)IDE臨床試驗(yàn)作為臨床評價的主 體證據(jù)。該研究采用前瞻性、多中心、隨機(jī)對照的設(shè)計，與自體髂 骨移植進(jìn)行對比，評價了申報產(chǎn)品在脊柱融合手術(shù)中應(yīng)用的安全性 和有效性。該臨床試驗(yàn)在16家臨床研究中心中共納入了143名試驗(yàn) 組受試者和136名對照組受試者。主要評價指標(biāo)為總體成功率，次 要評價指標(biāo)包括椎間隙高度、生活質(zhì)量評分（SF-36）、背痛發(fā)生 率、腿痛發(fā)生率、患者滿意度、患者整體感知效果。安全性指標(biāo)包 括不良事件和二次手術(shù)事件的類型和頻率。 試驗(yàn)結(jié)果顯示，申報產(chǎn)品主要評價指標(biāo)結(jié)果非劣于對照組結(jié) 果，達(dá)到了臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。試驗(yàn)組二次手術(shù)事件和不良事件發(fā)生率與對照組等同。該臨床試驗(yàn)結(jié)果支持了申報產(chǎn)品作為骨移植替代物 具有與自體髂骨植骨等同的臨床安全有效性。 另外三項(xiàng)臨床研究作為輔助性證據(jù)提供，其臨床結(jié)果同樣支持 了主體證據(jù)的結(jié)論，即申報產(chǎn)品具有與自體髂骨植骨等同的安全有 效性。 綜上，四項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果支持了申報產(chǎn)品可以達(dá)到預(yù)期的臨 床應(yīng)用安全有效性，滿足臨床需求。

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