中頻電療產品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在給出中頻電療產品注冊系統(tǒng)的、具有指導意義的指南性文件，一方面有利于審評人員對中頻電療產品上市前的安全性和有效性進行準確、高效的評價，另一方面有利于指導企業(yè)規(guī)范產品的研究開發(fā)和生產管理。

本指導原則系對中頻電療產品的一般要求，醫(yī)療器械注冊申請人應依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對醫(yī)療器械注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料，還應遵循相關法規(guī)。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系，以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于第二類電療儀器中的中頻電療儀，是指用頻率1kHz—100kHz的電流治療疾病的儀器。

在組合式設備中，附加部分應符合相應的專用標準，本指導原則未涉及相關要求。

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

中頻電療產品的產品名稱應以產品的輸出信號特征為依據(jù)，如“中頻電療儀”等，不宜采用預期病癥，如“肝病治療儀”等。

（二）產品的結構和組成

主機（信號產生及控制裝置）、電極、導線及其他附屬部件。

（三）產品工作原理/作用機理

產品工作原理：

1.中頻電療法是應用頻率為1kHz—100kHz的交流電（包括正弦波、脈沖波和調制波等）進行治療、康復的方法。

2.目前在物理治療行業(yè)，主要將中頻電療法劃分為等幅中頻電療法、低頻調制中頻電療法和干擾電療法。

3.調制中頻及干擾電流的目的是利用載波為中頻電流其穿透力強的特點將調制波或干擾波送入人體，以實現(xiàn)深度治療的作用。

產品作用機理：

1.鎮(zhèn)痛作用：（1）中頻電流可興奮周圍神經的粗纖維，通過“閘門”調控，抑制傳導疼痛感覺的細纖維，達到鎮(zhèn)痛效果。（2）中頻電流可以擴張血管，促進血液循環(huán)，加速局部致痛物質的排出。（3）中頻電刺激還可使人體釋放具有鎮(zhèn)痛作用的嗎啡樣物質。

2.改善局部血液循環(huán)，促進炎癥消散：（1）軸突反射及三聯(lián)反應：軸突反射是指當電流作用于人體表面時，電刺激經傳入神經至脊髓后角，興奮傳出神經，使皮膚的小動脈擴張，導致電極下的皮膚表面呈現(xiàn)彌漫性發(fā)紅。皮膚受刺激時還會釋放出組織胺、P物質、乙酰膽堿等，它們能使動脈擴張。另外電刺激本身可直接引起動脈擴張。以上三個方面稱為三聯(lián)反應。（2）肌肉的收縮作用：低頻調制波或干擾波可引起肌肉收縮，肌肉節(jié)律性收縮和舒張形成“泵”的作用，從而促進血液和淋巴液的回流。（3）肌肉活動的代謝產物：肌肉活動的代謝產物，如乳酸、ATP、ADP等均有明顯的血管擴張作用。

3.軟化瘢痕、松解粘連：中頻電流能擴大細胞與組織的間隙，松解粘連的結締組織纖維、肌纖維、神經纖維。

4.興奮神經肌肉組織：低頻調制波或干擾波能改變細胞膜的離子通透性，導致細胞膜內外極性的改變，使膜電位去極化，形成動作電位，因此興奮神經肌肉，產生肌肉收縮。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

中頻電療產品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標為劃分依據(jù)，預期用途不作為劃分注冊單元的依據(jù)。

1.不同的電擊防護類型應作為不同注冊單元進行注冊。

如電擊防護類型分別為I類和Ⅱ類的兩種中頻電療儀，應劃分為兩個注冊單元。

2.主要性能指標不能覆蓋的兩種或兩種以上的中頻電療儀，應按照兩個或兩個以上注冊單元進行注冊。

（五）產品適用的相關標準

根據(jù)產品自身特點適用表1中相關標準：

表2 相關產品標準

上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的部件標準和方法標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。可以通過對“符合性聲明”中聲明符合的相關標準是否齊全、適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。

上述標準如有新版發(fā)布實施，應執(zhí)行最新版本。

（六）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

中頻產品的預期用途應體現(xiàn)臨床適應證和作用范圍。

例如：

該產品對肩周炎具有消炎和鎮(zhèn)痛作用。

該產品具有鍛煉肌肉作用，促進周圍神經的修復。

該產品具有軟化注射后硬結，松解術后粘連、腸粘連的作用。

中頻產品的禁忌癥至少應包括表3中“禁忌癥”部分的內容。

（七）產品的主要風險及研究要求

中頻電療產品的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1.與產品有關的安全性特征判定可參考YY/T 0316—2016的附錄C；

2.危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316—2016附錄E、I；

3.風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監(jiān)視相關方法可參考YY/T 0316—2016附錄F、G、J；

4.風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

表2依據(jù)YY/T 0316—2016的附錄E（表E.1）列舉了中頻電療產品有關的可能危害示例的不完全清單，以幫助判定與中頻電療治療產品有關的危害。企業(yè)還應根據(jù)自身產品特點確定其他可能危害。針對產品的各項風險，企業(yè)應采取控制措施，確保風險降到可接受的程度。

表2 中頻電療產品主要危害

（八）產品技術要求應包括的主要性能指標

下列術語定義適用于本指導原則：

差頻頻率范圍：干擾電治療設備兩路不同頻率輸出之間頻率之差的范圍。

動態(tài)節(jié)律：形成干擾的中頻電流幅度的調制周期。

差頻變化周期：干擾電治療設備兩路不同頻率輸出之間頻率之差范圍的變化周期。

中頻電療產品應至少包括以下技術指標的要求：

1.工作頻率為1kHz—100kHz范圍內的單一頻率或頻段，頻率允差±10%。

2.輸出電流：在500Ω的負載電阻下，輸出電流必須不超過以下的限值：頻率≤1500Hz，為80mA（r.m.s）；頻率＞1500Hz為100mA（r.m.s）。

3.輸出電流穩(wěn)定度：不同負載下的輸出電流變化率應不大于10%。

4.調制頻率范圍：低頻調制中頻電療設備調制頻率應在0—150Hz范圍內。

5.差頻頻率范圍：干擾電治療設備差頻頻率應在0—200Hz范圍內。

6.調幅度：低頻調制中頻電療設備輸出波形應有調幅度指標，或連續(xù)在0%—100%的調幅度范圍內可調，調幅度允差±5%。

7.動態(tài)節(jié)律：動態(tài)干擾電治療設備的動態(tài)節(jié)律為4s—10s。

8.差頻變化周期：干擾電治療設備的差頻變化周期為15s—30s。

9.連續(xù)工作時間應不少于4h。

10.設備載波及調制波的頻率和波形應加以描述。

11.處方的類型及載波波形應加以描述。

12.電極：如為自制產品，應按照GB/T 16886系列標準進行生物學試驗，同時還應考慮均勻性、電阻率、尺寸、連接性能、持粘性（若適用）、剝離強度（若適用）、加熱性能（若適用）、抽吸力（若適用）等相關要求。如為外購產品，應購買已取得醫(yī)療器械產品注冊證的產品。

13.安全應滿足：

（1）GB 9706.1—2007《醫(yī)用電氣設備第1部分：安全通用要求》。

（2）YY 0607—2007《醫(yī)用電氣設備第2部分：神經和肌肉刺激器安全專用要求》。

（3）YY 0505—2012《醫(yī)用電氣設備第1—2部分：安全通用要求-并列標準：電磁兼容要求和試驗》。

14.環(huán)境試驗應滿足：GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》。

（九）同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例

中頻電療產品同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。

如某企業(yè)生產的同一注冊單元內兩個型號的中頻電療儀，一個型號為一路輸出，另一個型號為兩路輸出，在進行產品檢測時，可只對兩路輸出的型號產品進行檢測。

（十）產品生產制造相關要求

應明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點，且應結合產品實際生產過程細化產品生產工藝介紹，應能體現(xiàn)出外協(xié)加工部分（如有）、半成品加工過程，工藝流程圖中應明示關鍵工序、特殊過程（如有）、過程控制點、各生產檢驗工序對環(huán)境的要求、使用的相關設備及對設備精度的要求等相關信息。

應詳細介紹研制場地、生產場地情況，并應結合前面介紹的產品加工工藝，以及工序和工位的劃分、預計產量、生產線劃分等實際需求細化研發(fā)、生產、檢驗、庫房場地面積、環(huán)境控制等相關情況說明。

有多個研制、生產場地，應介紹每個研制、生產場地的實際情況。

（十一）產品的臨床評價細化要求

中頻電療產品的臨床評價應符合《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）和《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求。

中頻電療產品的臨床評價大致可分為兩種情況：

第一種情況是中頻電療產品的作用機理為前面介紹的四種理論，預期適應證包含在表3內，且產品技術指標與本指導原則要求完全一致，申報企業(yè)可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中“五、列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產品的臨床評價要求”提交臨床評價資料。

第二種情況是中頻電療產品的治療作用采用其他的臨床作用機理，或預期適應證不在附表內，或產品技術指標不能與本指導原則要求完全一致，則申報企業(yè)應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中“六、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求”或“七、臨床試驗相關要求”提交臨床評價資料。

中頻電療產品的臨床試驗應符合以下要求：

臨床試驗方案應合理、科學，能夠驗證產品的預期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應充分、科學；選擇對象范圍應明確，涵蓋產品的預期用途；臨床評價標準應清晰明確，且得到臨床公認。

一般來說，臨床試驗方案應包括如下內容：試驗背景、試驗目的、研究假設、試驗產品的名稱及規(guī)格、對照產品的名稱、規(guī)格及選擇理由、病人的入選及排除標準、主要療效評價指標及評價方法、次要療效評價指標及安全性評價指標、樣本量確定依據(jù)（含樣本量計算公式及其參數(shù)來源）、隨訪期、試驗質量控制措施、數(shù)據(jù)管理方法、統(tǒng)計分析方法及病人的風險與獲益評估等。

臨床試驗報告應符合方案的要求。臨床試驗結果應明確，計量或計數(shù)結果可靠，并進行統(tǒng)計學分析；試驗效果分析應明確統(tǒng)計結果的臨床意義；臨床試驗結論應明確該產品的預期用途，符合臨床試驗目的。

臨床試驗報告需有醫(yī)院簽章，其內容應能驗證該產品的預期用途。一般來說，臨床試驗報告應包括如下內容：試驗背景、試驗目的、研究假設、試驗產品的名稱及規(guī)格、對照產品的名稱、規(guī)格及選擇理由、病人的入選及排除標準、主要療效評價指標及評價方法、次要療效評價指標及安全性評價指標、樣本量確定依據(jù)（含樣本量計算公式及其參數(shù)來源）、隨訪期、試驗質量控制措施、數(shù)據(jù)管理方法、統(tǒng)計分析方法及病人的風險與獲益評估等。

在審查中頻電療產品的臨床試驗方案和報告時，應注意以下幾點：

（1）臨床病例數(shù)確定的理由

確定臨床試驗例數(shù)就是計算試驗的樣本量的大小。太少的樣本會得出不正確的結論，太多樣本浪費時間和資源，因此，有必要在醫(yī)療器械臨床試驗方案中合理地確定樣本量的大小。

樣本量的估計要考慮以下因素的影響：

陳述無效假設H0和備擇假設H1。

基于無效假設中的結果變量選擇適當?shù)慕y(tǒng)計檢驗方法（如t-test，2）。

與同類產品或與標準治療（對照組）相比，估計合理的效應大小δ（組間治療差異）；對于非劣效試驗，應提供臨床及統(tǒng)計學認可的非劣效界值；對于單組目標值試驗，應提供目標值的確定依據(jù)。

設定顯著性水平和統(tǒng)計效能（a，b），通常取雙側顯著性水平0.05（單側顯著性水平0.025）、檢驗效能至少80%及單側或雙側檢驗。

列出正確的公式估計樣本量。

考慮失訪和脫離病例等其他因素的影響，臨床實際的病例數(shù)應在計算樣本量的基礎上至少增加20%。

中頻器械的臨床適應證比較廣泛，應針對每一適應證進行符合統(tǒng)計學要求的臨床試驗。具體審查時，要看臨床試驗方案中病例數(shù)確定的理由是否充分，是否考慮以上幾種因素的影響。確定的病例數(shù)是否涵蓋要驗證的適應證。

（2）確定入選標準和排除標準

臨床試驗方案應預先制定明確的入選標準和排除標準，入選標準應有明確的診斷標準，診斷標準應是臨床公認的。

符合入選條件且愿意參加臨床試驗并簽署知情同意書方可確定為入選對象，入選對象應具有符合該適應證人群的普遍的代表性。

（3）臨床一般資料

臨床試驗報告中應明確臨床試驗的起始時間，參加臨床試驗的入選對象的基本情況，包括入選對象的數(shù)量、年齡、性別、病種、病情輕重、病程分布、住院和門診病人的比例等信息。所有的入選對象應符合入選標準和排除標準。為了客觀評價試驗產品的治療效果，應對參加試驗組和對照組的入選對象的這些基本情況進行統(tǒng)計學分析，驗證兩組間人群的均衡可比性。

（4）試驗方法

試驗方法是對方案中總體設計內容的具體實施。中頻電療產品的臨床應采用隨機平行對照設計，以避免由于組間的不均衡而導致的兩組人群不可比。對照組可采用已上市的、具有合法資質的、療效確實的同類產品，或者采用臨床公認有效的傳統(tǒng)治療方法。試驗是否采用盲法可根據(jù)具體情況設置。

（5）臨床評價標準

中頻電療產品的治療作用多數(shù)都是緩解疾病的癥狀，建議在評價這些癥狀時，將癥狀量化，并建立臨床評價標準。

例如，在評價疼痛時，可采用數(shù)字評分法、文字描述法和視覺模擬評分法等方法將疼痛分級量化。對治療效果的評價可建立四級評價標準。即：

顯效：治療前后疼痛的改善率>80%。

有效：疼痛的改善率50%—80%。

進步：疼痛的改善率20%—50%。

無效：疼痛的改善率<20%。

以顯效+有效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。

（6）臨床試驗結果

應按照方案規(guī)定的統(tǒng)計學方法及療效評價方法進行統(tǒng)計分析（包括組內和組間分析），給出分析結果。必要時提供試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析報告。

（7）臨床試驗效果分析

臨床研究者應在臨床試驗報告中，根據(jù)統(tǒng)計分析結果進行分析，并做出臨床意義的解釋。

（8）臨床試驗結論

臨床研究者應根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)結果、效果分析得出結論。臨床結論應客觀、科學、公正，在試驗結果中有據(jù)可查。

（9）適應證、適用范圍、禁忌癥和注意事項

根據(jù)臨床試驗結果和結論確定相應的適應證、適用范圍，這是審批部門進行審批的依據(jù)。禁忌癥和注意事項是臨床研究者在試驗中發(fā)現(xiàn)或預見的問題，提醒申報者不斷改進。

表3 臨床適應證列表

（十二）產品的不良事件歷史記錄

根據(jù)國家及北京市藥品不良反應監(jiān)測中心提供的信息，電腦中頻電療儀用于治療頸椎間盤突出癥的過程中曾發(fā)生如下不良事件：電極緊貼皮膚通電20分鐘后，局部出現(xiàn)皮膚潮紅，隨即停止使用，隨后繼續(xù)出現(xiàn)局部皮膚瘙癢、皮疹等不適，邊界清晰。

初步分析原因：

1.電極與皮膚接觸不緊密，導致局部形成電勢差，產生電離作用。整改方法為在說明書中說明“治療時電極片應與治療部位緊密接觸”。

2.電極片的生物相容性不符合要求，導致產生過敏反應。整改方法為將電極片置入純棉布套后實施治療。

3.電極片的清潔消毒不夠。整改方法為將電極片消毒清洗的要求在說明書中明確。

4.電極片老化應及時更換，不宜時間過長，通常為一年。

（十三）產品說明書和標簽要求

說明書和標簽除應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和YY 0607—2007中6.8要求外，還應結合產品特點明確以下內容：

1.產品的性能指標應符合產品標準中相關的要求。

2.如提及處方與適應證的對應關系，應提供相關證明資料或明確此對應關系僅提供參考。

3.禁忌癥至少應包括表3中“禁忌癥”中的內容。

4.注意事項至少應包括以下項目：

（1）電極必須與皮膚充分均勻接觸，否則有灼傷危險。

（2）兩電極不可同時置于心臟投影區(qū)前后、左右，任何電極放置方法電流都不可以流過心臟。

（3）使用中如有任何不適，應立即停止治療。

（4）每次使用完畢后，電極與人接觸部分應進行清洗消毒。

（5）應明確“建議在醫(yī)生指導下使用”。

（6）應明確“閱讀說明書后再使用”。

（十四）研究要求

1.產品性能研究

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

2.生物相容性評價研究

應對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產品所用材料的描述及與人體接觸的性質；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。

3.滅菌和消毒工藝研究

終端用戶消毒：如適用，應明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)

4.產品有效期和包裝研究

有效期的確定：如適用，應當提供產品有效期的驗證報告。

對于有限次重復使用的醫(yī)療器械，應當提供使用次數(shù)驗證資料。

包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

5.軟件研究

含有軟件的產品，應當提供一份單獨的醫(yī)療器械軟件描述文檔，內容包括基本信息、實現(xiàn)過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時，應出具關于軟件版本命名規(guī)則的聲明，并明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標識版本。具體參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的相關要求。

6.其他資料

證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

三、審查關注點

（一）產品技術要求

中頻電療產品技術要求編寫的規(guī)范性，引用標準的適用性、準確性。“性能指標”一章的內容是否根據(jù)中頻電療產品特性進行了完整的要求。利用中頻并結合其他物理方式進行治療的產品，其中頻部分是否進行了完整的要求。

（二）臨床試驗

中頻電療產品的臨床試驗方案是否能驗證產品的預期用途，臨床試驗結論是否明確。產品使用說明書中的治療參數(shù)和治療周期等內容與臨床試驗資料中闡述的是否一致。

（三）預期用途

中頻電療產品的預期用途，與醫(yī)療器械注冊申請表、綜述資料、臨床評價資料、產品風險分析資料、產品說明書等方面闡述的是否一致。根據(jù)中頻電療法的作用機理，中頻電療產品臨床適應證主要與所選取的中頻電療法的種類相關，對于一個具體的中頻電療產品而言，一個臨床適應證可能對應多個處方，一個處方也可能用于多個臨床適應證，兩者往往不是簡單的一對一關系。

四、指導原則編寫人員

北京市醫(yī)療器械技術審評中心。

標簽：中頻電療儀注冊