引言：2025年3月28日，為進(jìn)一步規(guī)范外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管醫(yī)療器械的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，并于今日發(fā)布，一起來(lái)看具體內(nèi)容。

外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年第2號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人開(kāi)展外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管臨床評(píng)價(jià)的資料準(zhǔn)備，同時(shí)為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管臨床評(píng)價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則進(jìn)一步明確外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管臨床評(píng)價(jià)的要求和適用情形。申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體特征確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的合理性論述和驗(yàn)證確認(rèn)資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于常規(guī)設(shè)計(jì)的外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，采用經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)(PTA)，用于外周股腘動(dòng)脈原發(fā)性阻塞疾病、外周腘下動(dòng)脈原發(fā)性阻塞疾病、透析用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺狹窄病變擴(kuò)張。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為03-13-06，管理類(lèi)別為III類(lèi)。如有特殊設(shè)計(jì)及應(yīng)用聲稱(chēng)的藥物涂層擴(kuò)張球囊導(dǎo)管應(yīng)結(jié)合自身設(shè)計(jì)特點(diǎn)及臨床聲稱(chēng)另行制定臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則給出此類(lèi)產(chǎn)品的通用要求，并以外周股腘動(dòng)脈藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、透析用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管為例（詳見(jiàn)附件1-1、附件1-2），闡述對(duì)外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管常見(jiàn)類(lèi)別產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中具體要素的考慮建議，同類(lèi)型產(chǎn)品可參考相關(guān)適用部分。

二、臨床試驗(yàn)

注冊(cè)申請(qǐng)人在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，外周股腘動(dòng)脈、外周腘下動(dòng)脈、透析用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺均需分別單獨(dú)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品的使用部位。外周股腘動(dòng)脈的股淺動(dòng)脈和腘動(dòng)脈疾病可在同一臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展臨床試驗(yàn)。腘下動(dòng)脈的脛腓干、脛前動(dòng)脈、腓動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈可以根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谕慌R床試驗(yàn)中開(kāi)展。

外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

在臨床試驗(yàn)方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、臨床前研究情況、已在中國(guó)境內(nèi)上市（下文簡(jiǎn)稱(chēng)已上市）同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。外周藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话銥樵u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗(yàn)器械的療效是否可滿(mǎn)足臨床使用的需要。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型

此類(lèi)藥物球囊相較于現(xiàn)有臨床治療方式應(yīng)能提供證據(jù)證明受益應(yīng)大于風(fēng)險(xiǎn)，建議申請(qǐng)人進(jìn)行有良好設(shè)計(jì)的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。對(duì)照組建議采用已在中國(guó)境內(nèi)上市、適用范圍相同，且臨床療效較好的同類(lèi)器械。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)科學(xué)地確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型，合理地計(jì)算樣本量并提供樣本量計(jì)算過(guò)程中相關(guān)參數(shù)的確定依據(jù)。

（三）對(duì)照品的選擇以及比較類(lèi)型

當(dāng)選擇同類(lèi)境內(nèi)已上市的藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管作為對(duì)照，可采用優(yōu)效、等效或非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)注意關(guān)注界值確定依據(jù)，以確保申報(bào)產(chǎn)品臨床受益大于風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)選擇不含藥物涂層的裸球囊擴(kuò)張導(dǎo)管作為對(duì)照組時(shí)，建議對(duì)主要終點(diǎn)的評(píng)估，采用優(yōu)效性檢驗(yàn)。

（四）入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體人群。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍、靶病變長(zhǎng)度范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。對(duì)于外周股腘動(dòng)脈藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、透析用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的臨床試驗(yàn)，其入排標(biāo)準(zhǔn)建議可參見(jiàn)附件。

（五）評(píng)價(jià)指標(biāo)

注冊(cè)申請(qǐng)人在臨床方案中均應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行明確的定義，提供確定依據(jù)，并應(yīng)符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識(shí)。臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并以此作為估算樣本量的依據(jù)。

1.主要終點(diǎn)

應(yīng)包括安全性和有效性終點(diǎn)。主要有效性終點(diǎn)建議考慮結(jié)合影像學(xué)與臨床終點(diǎn)的靶病變通暢率，主要安全性終點(diǎn)建議考慮復(fù)合指標(biāo)，例如全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率、目標(biāo)肢體截肢率、靶血管血運(yùn)重建率（TVR）等，應(yīng)結(jié)合不同適用部位的解剖學(xué)特征、病程及病變表現(xiàn)予以明確規(guī)定，例如明確規(guī)定具體觀察時(shí)間點(diǎn)、靶病變通暢率定義、具體檢測(cè)及判斷方法等。

2.次要終點(diǎn)

2.1有效性終點(diǎn)

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適用部位，考慮器械成功，技術(shù)成功，臨床成功，手術(shù)成功，術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月靶病變直徑狹窄率，臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建率（CD-TLR），臨床驅(qū)動(dòng)的靶透析通路再干預(yù)（CD-TSR），一期和二期通暢率，靶病變血運(yùn)重建率（TLR），靜息ABI（Ankle Brachial Index）改善率，Rutherford分級(jí)改善率，6分鐘步行改善率，步行障礙問(wèn)卷，潰瘍愈合率，潰瘍愈合時(shí)間、踝部以上的目標(biāo)肢體截肢等。

2.2安全性終點(diǎn)

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適用部位，選擇具有臨床意義的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。如用于股腘動(dòng)脈建議選擇全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率，目標(biāo)肢體截肢發(fā)生率和臨床驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建率（CD-TVR）等。用于腘下動(dòng)脈建議選擇包括全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率、臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建率、踝部以上的目標(biāo)肢體截肢等，應(yīng)分別觀察上述指標(biāo)。用于自體動(dòng)靜脈瘺建議選擇術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)主要不良事件發(fā)生率（死亡或卒中等），以及其他不良事件等。

（六）樣本量估算

臨床試驗(yàn)應(yīng)提供充分樣本量以保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的外推性，樣本量估算需綜合考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，分別基于主要有效性、主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類(lèi)錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)。主要終點(diǎn)的相關(guān)參數(shù)應(yīng)根據(jù)已有循證醫(yī)學(xué)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)分析確定。申請(qǐng)人需明確計(jì)算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定依據(jù)，以及所用的統(tǒng)計(jì)軟件。同時(shí)考慮此類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)受試者失訪(fǎng)率，確保最終可供統(tǒng)計(jì)分析的樣本量充分。外周股腘動(dòng)脈藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、透析用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管樣本量要求詳見(jiàn)附件。

(七) 臨床隨訪(fǎng)時(shí)間

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)定義臨床隨訪(fǎng)時(shí)間，一般建議術(shù)后即刻、出院前或術(shù)后7天（此處以先到達(dá)的時(shí)間點(diǎn)為主）、術(shù)后30天、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月等。根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，可以為收集額外的臨床數(shù)據(jù)而增加臨床隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)。為了評(píng)價(jià)產(chǎn)品長(zhǎng)期安全性和有效性，上市后應(yīng)繼續(xù)完成隨訪(fǎng)至2年。

（八）其他

臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)考慮能否支持申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍（包括病變血管節(jié)段、長(zhǎng)度、直徑等）。同時(shí)需明確病變部位DEB治療后是否使用補(bǔ)救措施，如使用，評(píng)估DEB產(chǎn)品有效性時(shí)采用補(bǔ)救措施的受試者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)按失敗處理。

如果申報(bào)產(chǎn)品適用范圍包括了特殊長(zhǎng)病變等特殊情況，注冊(cè)申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮其合理性。建議注冊(cè)申請(qǐng)人/制造商在臨床試驗(yàn)方案中對(duì)上述特殊情況預(yù)設(shè)亞組，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告中對(duì)亞組結(jié)果與總體結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。如手術(shù)過(guò)程中進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張、后擴(kuò)、合并用藥、配合使用治療器械等情況，應(yīng)明確。

三、參考文獻(xiàn)

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