摘要：在我國，體外診斷試劑按醫(yī)療器械進(jìn)行管理，但其自身的特殊性也是十分明顯，其臨床試驗與其他醫(yī)療器械臨床試驗、藥物臨床試驗有著較多的差異。如何規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗的實施，有效完整地保留臨床試驗數(shù)據(jù)呢？在此，筆者根據(jù)以往臨床試驗工作經(jīng)驗，并借鑒CFDA發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，對規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗的實施中常見的疑問解答如下：

1. 體外診斷試劑注冊申報資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項？
答：體外診斷試劑注冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。

倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會蓋章，應(yīng)寫明方案版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進(jìn)行臨床試驗的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對倫理方面的意見。

如臨床試驗經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實際試驗免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。

2. 體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？
答：1. 信息性內(nèi)容：采用測序方法時，臨床試驗資料中應(yīng)提供測序方法的相關(guān)信息。
1.1 應(yīng)提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息；
1.2 應(yīng)提供測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設(shè)計應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點、及所有突變類型。
2. 方法學(xué)驗證信息
2.1 對所選測序方法的分析性能進(jìn)行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認(rèn)，建議將所選測序方法與申報試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對分析。
2.2 測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。
3.測序結(jié)果信息
除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料

3. 體外診斷試劑臨床試驗機(jī)構(gòu)間樣本如何分配？
答：第二類和第三類體外診斷試劑臨床試驗分別選擇至少兩家或三家臨床試驗機(jī)構(gòu)開展，機(jī)構(gòu)間的樣本分布應(yīng)盡量均衡，包括各機(jī)構(gòu)整體樣本量和病例分布。如產(chǎn)品包含多個適應(yīng)癥，不同適應(yīng)癥在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布；如產(chǎn)品檢測標(biāo)志物包含多個，不同標(biāo)志物在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布。定量產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)入組樣本均應(yīng)覆蓋檢測范圍，定性產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)陽性和陰性樣本分別應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

指導(dǎo)原則中有特殊要求的情況按照指導(dǎo)原則執(zhí)行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進(jìn)行考核試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進(jìn)行比對試驗等，均可在其中一家機(jī)構(gòu)完成。不同樣本類型的對比試驗等按照法規(guī)要求需在至少兩家機(jī)構(gòu)完成的，機(jī)構(gòu)間樣本分布也應(yīng)均衡。

4. 選擇體外診斷試劑臨床試驗機(jī)構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？
答：選擇體外診斷試劑臨床試驗機(jī)構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時關(guān)注臨床試驗機(jī)構(gòu)是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測項目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測項目，日常開展相應(yīng)檢測。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機(jī)構(gòu)開展試驗。對機(jī)構(gòu)檢測能力的評價應(yīng)包括實驗室條件及人員。其次，所選機(jī)構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗，選擇對于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢的機(jī)構(gòu)開展試驗。另外，臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊申報過程，包括進(jìn)行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。

5. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗檢測結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？
答：臨床試驗方案中應(yīng)明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗中判定為檢測結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗報告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。 

6. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇？
答：依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑。

應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶Ρ仍噭?方法進(jìn)行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。

7. 如何統(tǒng)計體外診斷試劑定量檢測產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)？
答：對于定量檢測產(chǎn)品，其臨床試驗結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。

8. IVD臨床試驗入組病例樣本之一：關(guān)于入組病例要求
答：臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。

9. IVD臨床試驗入組病例樣本之二：關(guān)于總體樣本例數(shù)要求
答：臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計及總體統(tǒng)計的要求，能夠充分驗證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗證。

10.IVD臨床試驗入組病例樣本之三：.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
答：對于多項聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁棛z測進(jìn)行統(tǒng)計分析并驗證其臨床性能。

11. IVD臨床試驗入組病例樣本之四：關(guān)于多位點基因突變檢測產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
答：對于多位點基因突變檢測的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗證。

12. IVD臨床試驗入組病例樣本之五：關(guān)于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免
答：用于罕見病檢測的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。

13. IVD臨床試驗入組病例樣本之六：關(guān)于臨床樣本類型的要求
答：樣本類型應(yīng)與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機(jī)構(gòu)開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進(jìn)行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。