五一假期放假前一天，藥監(jiān)總局發(fā)布了2023年修訂版《一次性使用血液分離器具注冊審查指導原則》，一次性使用血液分離器具在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產品，本指導原則旨在幫助和指導醫(yī)療器械注冊申請人對一次性使用血液分離器具產品注冊申報資料進行準備，同時也為技術審評部門提供參考。

一次性使用血液分離器具注冊審查指導原則（2023年修訂版）

本指導原則旨在幫助和指導醫(yī)療器械注冊申請人對一次性使用血液分離器具產品注冊申報資料進行準備，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對一次性使用血液分離器具產品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充分說明和細化。注冊申請人還可依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準體系的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用血液分離器具產品的注冊。

本指導原則適用的一次性使用血液分離器具產品主要是指與血液成分分離等有源設備配套使用，用于人體血液成分分離的無源醫(yī)療器械，包括：一次性使用動靜脈穿刺器（與血液成分采集機配套使用）、一次性使用血液成分分離管路、一次性使用血漿分離器、一次性使用血細胞分離器、一次性使用血漿分離杯等。

本指導原則不適用于儲存血液成分的器械（如：10-02-01一次性使用塑料血袋、血小板儲存袋）、血液成分病原體滅活的器械（如：一次性使用病原體滅活輸血過濾器械）、用于血液凈化的器械（如：膜型血漿分離器）、自體血液回輸器械。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

應準確填寫申報產品申請表、產品列表、既往溝通記錄、主文檔授權信以及其它管理信息等。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據。產品應符合《醫(yī)療器械分類目錄》中10輸血、透析和體外循環(huán)器械目錄下02血液分離、處理、貯存器具項下的02離心式血液成分分離器、03 動靜脈穿刺器（與血液成分采集機配套使用）、06血漿管路。管理類別為第三類。

2.產品及工作原理描述

（1）產品描述

產品描述應準確、完整，至少應包括申報產品名稱、各組件名稱、所用原材料（使用規(guī)范化學名稱）、結構（相應圖示）、預期用途（明確預期采集、分離和處理的目標血液成分種類和數量）、預期使用的機構（漿站、血站或其他機構）、預期適用范圍（健康捐獻者、治療患者）、配合使用的有源器械。

（2）產品工作原理

申請人應詳細闡明申報器械分離血液成分的工作機理，描述產品分離血液成分的過程，建議配以圖示做具體說明。必要時，提交支持該分離原理的文獻綜述。

3.型號規(guī)格

說明產品的規(guī)格型號及劃分依據，明確各規(guī)格型號之間的區(qū)別?？刹捎昧斜硇问綄Σ煌?guī)格型號的結構組成、性能指標等加以描述，必要時應提供差異部分的圖示說明。

4.包裝說明

應包括產品各層次包裝信息，提供產品實物照片或示意圖。明確說明產品各層次包裝所用原材料信息。應當說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息、提供正確包裝的信息（如材料、成分和尺寸等）。

5.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類和/或前代產品的參考和比較

申請人應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目應包括產品名稱、結構組成、工作機理、預期用途和使用環(huán)境、原材料、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、配套有源設備、已上市國家或地區(qū)等。包括本企業(yè)已上市同類產品或其他企業(yè)已上市同類產品。

7.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍

適用范圍需明確預期與其配合使用的有源設備（如適用）、具體預期用途。例如，產品與血液成分分離機配套使用，用于人體血液成分的采集、分離和貯存。

（2）預期使用環(huán)境

明確該產品預期使用的地點，如醫(yī)療機構、血站等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度、振動等。

（3）禁忌證

如適用，應當明確說明該器械不適宜應用的特定情況等信息。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內容：

1.產品風險管理資料

按照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，申請人應對產品生命周期全過程實施風險管理，提交完整的風險管理報告。

應當提供產品風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價套包風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

風險分析可從設計、防護措施、說明書、標簽等方面進行考慮。申請人可通過產品設計控制、原材料選擇、性能指標的制定、臨床使用、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，常見風險因素包括但不限于：

（1）產品設計不合理、使用生物不相容材料、與配套器械不具有良好適配性等導致分離出的成分血不符合醫(yī)療衛(wèi)生機構使用標準；

（2）使用生物不相容材料、滅菌不符合要求、包裝損壞造成生物污染等導致捐獻者血液成分回輸過程中或回輸血后的不良反應（如：發(fā)熱、過敏、敗血癥等）或者毒副作用。

（3）使用生物不相容材料導致溶血；

（4）凝血；

（5）血栓形成；

（6）紅細胞破壞、補體激活、蛋白質變性；

（7）組件匹配不適當及操作不當導致靜脈系統(tǒng)與大氣相通，發(fā)生氣泡栓塞；

（8）管路連接錯誤；

（9）分離過程中泄漏，對于捐獻者或操作者有感染疾病的風險；

（10）分離過程中泄漏，導致血液流失；

（11）污染組件處理不當造成生物污染及交叉感染；

（12）不當操作使產品暴露在高于標示的壓力中，導致泄漏。

（13）產品過敏反應，如：鎳過敏。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明一次性使用血液分離器具產品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求及檢驗報告

申請人應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效的技術要求與試驗方法，技術指標應不低于相關的國家標準或行業(yè)標準（YY 0584《一次性使用離心杯式血液成分分離器》、YY 0613《一次性使用離心袋式血液成分分離器》、YY/T 0328《一次性使用動靜脈穿刺器》等），對申請人在說明書中標示的技術參數和功能，必要時應在產品技術要求中予以規(guī)定。

產品技術要求應至少包括以下內容：

（1）產品各組成部件及所用原材料，產品結構圖示、尺寸；

（2）列明每一規(guī)格型號，并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據；

（3）產品性能要求及試驗方法、產品滅菌方法、有效期等。

應考慮的性能要求主要包括但不限于以下內容：外觀、尺寸、容量、耐壓、泄漏、泵管彈性、膜的孔徑、過濾性能、微粒污染、摩擦熱量、噪音、血液殘留、通氣性、阻血性、適配性、生物性能（無菌、細菌內毒素）、粘合劑的溶出、環(huán)氧乙烷殘留量、擬預期分離的成分血的質量控制指標等。含特殊組件的產品，如：去白細胞濾器需同時滿足行業(yè)標準的相關要求（如：殘留白細胞數、游離血紅蛋白、紅細胞/血小板回收率等），如有采血前留樣裝置，應至少制定容量、平均流速、防回流、無菌采樣設計等性能指標。

4.產品檢驗報告

所檢測型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

應根據所申報產品的特點，從影響產品安全性、有效性的原材料、生產工藝、性能指標等方面說明產品的典型性。

5.研究資料

根據申報產品適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。根據非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，主要包括以下方面：

（1）產品性能研究

申請人應明確與申報產品相關的性能要求，需提供產品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。需根據產品的性能特點和臨床應用，制定適合產品的技術指標并說明依據。

與配套使用的有源器械和/或儲存血液成分的器械聯(lián)合使用，對于健康捐獻者，按規(guī)定的操作規(guī)程進行血液成分分離后，成分血的質量控制指標應至少符合國家衛(wèi)生健康委員會相關法規(guī)對成分血的要求，如GB 18469《全血及成分血質量要求》對成分血的質量控制要求。例如：濃縮紅細胞的質量控制指標至少包括：外觀、容量、血細胞比容、血紅蛋白含量、儲存期末溶血率、儲存期末pH值、無菌試驗；單采血小板的質量控制指標至少包括：外觀、容量、儲存期末pH值、血小板含量、白細胞混入量、紅細胞混入量、無菌試驗；單采新鮮冰凍血漿的質量控制指標至少包括：外觀、容量、血漿蛋白含量、Ⅷ因子含量、無菌試驗；單采粒細胞的質量控制指標至少包括：外觀、容量、中性粒細胞含量、紅細胞混入量、無菌試驗等。

如申報產品有其他特殊用途，應提供其與有源設備配合使用時血液成分分離效果研究資料。

（2）原材料控制

材料特性是產品最終質量控制的重要因素。申請人應提交原材料的質控資料及材料在生產加工中可能產生或殘留引起機體反應的有毒物質的相關研究報告。

應列明產品各部件所對應原材料（包括產品標簽粘貼劑、染料/顏料、潤滑劑）的化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、分子量及分子量分布、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據及來源。提交原材料符合相應標準的研究資料。對于首次應用于醫(yī)療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關研究資料。

（3）生物學特性研究

建議按照產品與人體的接觸性質和接觸時間來選擇合適的生物學評價方法。生物學特性研究建議按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》、GB/T 16886.4《醫(yī)療器械生物學評價 第4部分：與血液相互作用試驗選擇》等相關要求進行。

（4）滅菌研究

提交產品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278.1《醫(yī)療保健產品滅菌 濕熱 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)》或GB 18280《醫(yī)療保健產品滅菌輻射》系列標準、GB 18279《醫(yī)療保健產品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過程的選擇應至少考慮以下因素：產品與滅菌過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性。

若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

6.穩(wěn)定性研究

（1）貨架有效期

產品貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用加速老化或實時老化的研究。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產品老化的機制一致。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

產品包裝驗證可依據有關標準進行，如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》系列標準、YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標準、YY/T 0698《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標準等。

（2）運輸穩(wěn)定性

應當提供運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在生產企業(yè)規(guī)定的運輸條件下（如適宜的溫度、濕度、震動、振動、壓力等），運輸過程不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價資料

該類產品不屬于免于進行臨床評價目錄內產品。在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》進行臨床評價。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關行業(yè)標準（如YY 0584《一次性使用離心杯式血液成分分離器》、YY 0613《一次性使用離心袋式血液成分分離器》等）的要求。同時，說明書還應包含以下內容：

1.產品名稱；

2.產品的通用描述，包括產品特征，產品規(guī)格型號或生產企業(yè)器件識別代碼。明確產品的適用范圍、預期使用環(huán)境、禁忌證、注意事項，并與臨床評價結果和報告保持一致；

3.產品有效期限；

4.針對產品特點的特殊注意事項與警示信息，如：必須標注配套使用產品的信息、包裝破損禁止使用;

5.可能發(fā)生的不良反應與處理預防措施；

6.滅菌方式；

7.一次性使用的聲明；

8.產品的性能參數；  

9.產品使用流程圖，包括用品準備、操作準備、操作過程、后處理，及異常情況處理等；

10.關于兒童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及說明；

11.應有“使用前請閱讀使用說明書”的文字說明。

12.關于使用后處理及貯存的警示及說明。使用后處理應至少標示“產品使用后應按《醫(yī)療廢物管理條例》的規(guī)定進行處理”。

13.說明書中明確標示“產品使用必須符合醫(yī)療部門相關操作規(guī)范及相關法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

（六）質量管理體系文件

按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內容：

1.生產工藝及控制

提交產品的生產工藝驗證、過程控制的體系管理文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。提交生產工藝過程中驗證和控制文件，確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能等的影響。

2.生產場地

有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

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