引言：醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)與注冊(cè)質(zhì)量管理體系考核，是我國(guó)醫(yī)療器械上市審批的兩種主要活動(dòng)，由藥監(jiān)局下屬兩個(gè)獨(dú)立團(tuán)隊(duì)完成，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的協(xié)作對(duì)醫(yī)療器械上市審批風(fēng)險(xiǎn)控制非常必要。近日，藥監(jiān)總局發(fā)聲，加強(qiáng)技術(shù)審評(píng)與注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查關(guān)聯(lián)。上海、浙江是較早將技術(shù)審評(píng)和注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查關(guān)聯(lián)的省市，如審評(píng)人員參與體系考核等等。

技術(shù)審評(píng)、注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查均是醫(yī)療器械注冊(cè)管理中的重要組成部分，其中，技術(shù)審評(píng)是基于質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的產(chǎn)品研判過(guò)程中產(chǎn)生的證明產(chǎn)品安全有效有關(guān)的驗(yàn)證、確認(rèn)文件進(jìn)行技術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)層面的綜合評(píng)估，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性，提出產(chǎn)品是否可以上市的技術(shù)意見(jiàn)；注冊(cè)環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查是對(duì)研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程的符合性考核，是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人保證醫(yī)療器械安全、有效的質(zhì)量管理能力進(jìn)行審核，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，出具質(zhì)量管理體系是否符合的意見(jiàn)。加強(qiáng)技術(shù)審評(píng)與注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查之間的關(guān)聯(lián)，能更加完整的對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　政策推動(dòng) 二者缺一不可
　　醫(yī)療器械是一類特殊商品，是在符合要求的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品，事關(guān)公眾健康，國(guó)家對(duì)其實(shí)施全生命周期監(jiān)管。在我國(guó)，醫(yī)療器械上市實(shí)行注冊(cè)制度。
　　《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》開(kāi)宗明義，其目的是為了保證醫(yī)療器械的安全、有效，保障人體健康和生命安全?！?a href="http://www.jq168.com.cn/service_show.aspx?id=66" target="_blank" title="醫(yī)療器械注冊(cè)">醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》進(jìn)一步明確，醫(yī)療器械注冊(cè)是藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊(cè)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以決定是否同意其申請(qǐng)的過(guò)程。
　　醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)是醫(yī)療器械注冊(cè)重要的技術(shù)支撐，只有經(jīng)技術(shù)審評(píng)認(rèn)為符合安全有效性評(píng)價(jià)要求的產(chǎn)品，才可以合法上市。技術(shù)審評(píng)進(jìn)行的是系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的對(duì)象是醫(yī)療器械安全性、有效性研究及其結(jié)果，評(píng)價(jià)的結(jié)果是產(chǎn)品的安全、有效，有效的質(zhì)量管理體系是評(píng)價(jià)安全有效的前提和保證。
　　與此同時(shí)，《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》還規(guī)定，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人和備案人應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系，并保持有效運(yùn)行。所以，在注冊(cè)申報(bào)前，申請(qǐng)人就應(yīng)當(dāng)建立符合要求的質(zhì)量管理體系。
　　2015年6月，國(guó)家藥監(jiān)部門發(fā)布了《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》（以下簡(jiǎn)稱《程序》），對(duì)國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱中心）與省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的工作銜接、體系核查的內(nèi)容、核查時(shí)限、核查結(jié)果、核查結(jié)果的反饋、核查結(jié)果與產(chǎn)品注冊(cè)審評(píng)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了規(guī)定。根據(jù)相關(guān)要求，藥品監(jiān)督管理部門在組織產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)時(shí)，對(duì)申請(qǐng)人進(jìn)行與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系核查，境內(nèi)第三類醫(yī)療器械由國(guó)家醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心通知相應(yīng)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門開(kāi)展核查。
　　《程序》規(guī)定，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在注冊(cè)受理后10個(gè)工作日內(nèi)向相應(yīng)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交體系核查資料，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門收到體系核查資料后，30個(gè)工作日內(nèi)完成質(zhì)量體系核查工作，核查應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及相關(guān)附錄要求開(kāi)展。同時(shí)，在核查過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)對(duì)企業(yè)注冊(cè)檢驗(yàn)用樣品和臨床試驗(yàn)用樣品的真實(shí)性進(jìn)行核查。該《程序》的發(fā)布，保證了技術(shù)審評(píng)與質(zhì)量管理體系核查工作的統(tǒng)一和銜接，有效規(guī)范和促使企業(yè)保證相應(yīng)樣品真實(shí)。通過(guò)明確的、可操作性強(qiáng)的條款要求，確保了注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作的開(kāi)展，對(duì)技術(shù)審評(píng)工作提供有力支持。
　　加強(qiáng)關(guān)聯(lián) 提高審評(píng)科學(xué)性
　　為加強(qiáng)技術(shù)審評(píng)工作與注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查的關(guān)聯(lián)，提高技術(shù)審評(píng)的科學(xué)性，中心于2018年10月發(fā)布了《醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心參與境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查操作規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》）。
　　在具體實(shí)施層面，《規(guī)范》對(duì)參與形式、參與原則、現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)要求、制定現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)主要關(guān)注點(diǎn)等作出明確規(guī)定。
　　參與形式方面，《規(guī)范》明確中心派出人員在注冊(cè)環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查時(shí)，以審評(píng)員身份開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)。現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)是指在境內(nèi)第三類醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，中心派出相關(guān)人員對(duì)被檢查產(chǎn)品的科學(xué)性開(kāi)展的審評(píng)工作。
　　現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)的范圍是對(duì)于創(chuàng)新醫(yī)療器械、優(yōu)先審批醫(yī)療器械、屬同品種首個(gè)醫(yī)療器械的注冊(cè)申請(qǐng)，中心原則上要求相關(guān)審評(píng)人員參與注冊(cè)體系核查。其他情形注冊(cè)申請(qǐng)，各審評(píng)部可視情況決定是否參與。
　　現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)要求方面，提出參與現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)的審評(píng)人員應(yīng)具有相關(guān)產(chǎn)品的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)過(guò)中心統(tǒng)一培訓(xùn)；現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)前應(yīng)當(dāng)查閱被檢查產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料，掌握產(chǎn)品有關(guān)情況；審評(píng)人員開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)的目的是進(jìn)一步確認(rèn)注冊(cè)申報(bào)資料中的關(guān)鍵信息，解決審評(píng)過(guò)程中的疑問(wèn)，發(fā)現(xiàn)研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程應(yīng)當(dāng)記錄，為后續(xù)審評(píng)提供支持。
　　制定現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)主要關(guān)注點(diǎn)方面，提出審評(píng)人員結(jié)合產(chǎn)品審評(píng)工作，在現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：（一）設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)：企業(yè)的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)程序文件、計(jì)劃書(shū)、決定書(shū)、圖紙、工藝流程、工藝規(guī)范、設(shè)備人員要求、評(píng)審報(bào)告、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、確認(rèn)報(bào)告等。（二）原材料：企業(yè)的采購(gòu)清單、供方評(píng)價(jià)（如評(píng)價(jià)準(zhǔn)則、評(píng)價(jià)記錄、評(píng)價(jià)結(jié)果）、合格供方名錄、采購(gòu)合同（包括技術(shù)協(xié)議）、采購(gòu)記錄、進(jìn)貨檢驗(yàn)記錄、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等。檢查企業(yè)的采購(gòu)控制程序是否與注冊(cè)申報(bào)資料一致，包括原材料的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證報(bào)告，以及供應(yīng)商的相關(guān)信息。（三）生產(chǎn)管理：企業(yè)生產(chǎn)管理過(guò)程中的工藝流程圖、關(guān)鍵工序/特殊過(guò)程控制點(diǎn)、操作規(guī)程（如作業(yè)指導(dǎo)書(shū)、工藝卡等）、生產(chǎn)記錄、留樣等。（四）生產(chǎn)檢驗(yàn)：企業(yè)相關(guān)設(shè)備檢驗(yàn)規(guī)程、試驗(yàn)記錄等，特殊情況下可以調(diào)取原始數(shù)據(jù)/圖譜等方式，了解檢測(cè)過(guò)程是否真實(shí)、可靠、可追溯。（五）其他：1.對(duì)照《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（簡(jiǎn)稱《基本原則》，關(guān)注證明《基本原則》符合性相關(guān)證據(jù)的原始資料。2.查看申請(qǐng)人對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)采取的控制方法，是否按照《基本原則》2.1.3提出的設(shè)計(jì)消除、防護(hù)報(bào)警和提供安全信息的原則進(jìn)行了有效控制。3.查看設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換后的不合格品的記錄、評(píng)審和處理措施。
　　申請(qǐng)人在良好的質(zhì)量管理體系下開(kāi)展研發(fā)活動(dòng)是確保醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的重要前提，技術(shù)審評(píng)與注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查不是孤立的兩個(gè)環(huán)節(jié)。基于需要開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)，可以幫助審評(píng)員更加客觀全面地了解產(chǎn)品，進(jìn)一步提升審評(píng)工作的科學(xué)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，《規(guī)范》發(fā)布至今，中心共開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)133次。
　　提高效率 信息化系統(tǒng)顯特效
　　為進(jìn)一步強(qiáng)化醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作，提升信息化水平，保證注冊(cè)審查秩序，中心于2019年12月完成了技術(shù)審評(píng)信息化系統(tǒng)調(diào)整，同時(shí)完成了該系統(tǒng)配套各省藥監(jiān)局?jǐn)?shù)字認(rèn)證證書(shū)（CA證書(shū)）電子簽章制作工作，實(shí)現(xiàn)了注冊(cè)環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查工作啟動(dòng)、核查結(jié)果文件接收的電子化。
　　此項(xiàng)工作也是中心于2019年建立電子化申報(bào)系統(tǒng)后的進(jìn)一步擴(kuò)展，通過(guò)信息化手段加強(qiáng)與省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的聯(lián)系，減少因函件往來(lái)導(dǎo)致的時(shí)間延誤，是進(jìn)一步提高工作效率、提升質(zhì)量的新舉措。
　　2020年1月1日，醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查信息化相應(yīng)功能正式啟用。新冠肺炎疫情期間，該系統(tǒng)為應(yīng)急產(chǎn)品快速保質(zhì)保量完成注冊(cè)審批發(fā)揮了重要的作用。
　　關(guān)注問(wèn)題 及時(shí)提交核查資料
　　2015年至今，醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作開(kāi)展順利，但仍存在核查結(jié)果超期未回情況，這將導(dǎo)致技術(shù)審評(píng)工作無(wú)法按時(shí)完成。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超期未回的大部分原因均是由于申請(qǐng)人未按照程序要求提交體系核查資料而導(dǎo)致。
　　需要注意的是，申請(qǐng)人提出注冊(cè)申請(qǐng)，說(shuō)明已具備全面的質(zhì)量管理體系，其申報(bào)的產(chǎn)品是在合理的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的正式產(chǎn)品，而非研發(fā)的樣品。檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)是在合格的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品。所以，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在提出注冊(cè)申請(qǐng)后，隨時(shí)可接受質(zhì)量管理體系核查。
　　為保證注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作順利開(kāi)展，技術(shù)審評(píng)工作順利完成，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照《程序》要求在時(shí)限內(nèi)提交注冊(cè)體系核查資料，省級(jí)藥監(jiān)部門在收到注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查資料后按照《程序》要求在時(shí)限內(nèi)完成注冊(cè)質(zhì)量體系核查工作。