引言：醫(yī)藥婦科凝膠是近年熱度非常高的醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品之一，2024年5月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《醫(yī)用婦科凝膠注冊審查指導原則（2024年第19號）》，一起來看具體內(nèi)容。

醫(yī)用婦科凝膠注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人準備及撰寫醫(yī)用婦科凝膠產(chǎn)品注冊申報資料，同時也為技術審評部門審查注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對醫(yī)用婦科凝膠產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中作為第Ⅱ類醫(yī)療器械管理的醫(yī)用婦科凝膠產(chǎn)品，分類編碼為18婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械-01婦產(chǎn)科手術器械-13凝膠。通常由卡波姆、明膠、低聚異麥芽糖等組成。所含成分不具有藥理學作用。

本指導原則適用于產(chǎn)品通過在陰道壁形成一層保護性凝膠膜，將陰道壁與外界細菌物理隔離，從而阻止病原微生物定植。

本指導原則不適用于含有藥品、活性成分或能釋放活性物質(zhì)/能量的物質(zhì)、植物提取物、抗菌成分、發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用（包含所含成分抗菌劑發(fā)揮抗菌治療作用）、可降解材料等的醫(yī)用婦科凝膠，不適用于含重組膠原蛋白成分、含殼聚糖成分、含透明質(zhì)酸鈉成分等相關產(chǎn)品，不適用于預期用途為降低局部人乳頭瘤病毒（HPV）載量等相關產(chǎn)品。對產(chǎn)品分類和屬性不明確的，需申請產(chǎn)品的分類和屬性界定。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

注冊申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通）、關聯(lián)文件（如主文檔授權信）及其他管理信息等。

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關法規(guī)、規(guī)范性文件的要求，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。品名舉例：陰道阻菌凝膠、卡波姆婦科凝膠等。

1.2管理類別、分類編碼

申報產(chǎn)品中所含成分不發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用，按第二類醫(yī)療器械管理，參考《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為18-01-13。

1.3注冊單元劃分的原則和實例

申報產(chǎn)品的注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術原理、主要結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)，同時應滿足《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》相關要求。

例如：

1.3.1產(chǎn)品因組成成分不同，導致性能指標存在差異而影響產(chǎn)品安全有效性時，建議劃分為不同的注冊單元。

1.3.2若產(chǎn)品組成成分和配比一致，僅包裝材質(zhì)不同（如推注器和鋁塑管），且包裝對產(chǎn)品性能無影響時，可劃分為同一個注冊單元。

1.4型號規(guī)格

應明確申報產(chǎn)品的型號規(guī)格。

1.5結構及組成

結構及組成中組分名稱應規(guī)范。各項文件中結構及組成應一致，組分順序應一致。產(chǎn)品所含成分應不發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用。

2.產(chǎn)品列表

應以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結構及組成、附件，以及每個規(guī)格型號的標識（如型號或部件的編號、器械唯一標識等）和描述說明（如具體組成配方、作用、包裝方式等）。

3.既往溝通記錄（如適用）

在產(chǎn)品申報前，如果注冊申請人與監(jiān)管機構針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關，應提交相關溝通記錄。

4.主文檔授權信（如適用）

申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。

5.其它管理信息

5.1按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的境內(nèi)醫(yī)療器械申請注冊時，應當提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關說明。

5.2按照《醫(yī)療器械應急審批程序》審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應當提交通過醫(yī)療器械應急審批的相關說明。

5.3委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應當提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

1.1工作原理

應描述申報產(chǎn)品的工作原理。產(chǎn)品通過在陰道壁形成一層保護性凝膠膜，將陰道壁與外界細菌物理隔離，從而阻止病原微生物定植。

1.2結構組成

本指導原則中所述醫(yī)用婦科凝膠通常由成膜成分或高分子增稠成分、輔助成分、溶劑等組成。成膜成分或高分子增稠成分一般為卡波姆、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮等；輔助成分根據(jù)產(chǎn)品預期功能和用途進行選擇添加，如調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、助溶劑等；溶劑通常為純化水或注射用水。產(chǎn)品所含成分應不發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用。一次性使用或開封后多次使用，無菌形式或非無菌形式提供。

1.3型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的申報產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征和技術參數(shù)等內(nèi)容。應清晰、準確表述產(chǎn)品的全部型號規(guī)格，型號規(guī)格一般以裝量形式表述，例如：10g/支等，不得出現(xiàn)“依據(jù)客戶需求提供定制”的描述。

1.4包裝說明

說明申報產(chǎn)品組成的包裝信息，以無菌形式提供的醫(yī)療器械，應當說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息；以非無菌形式提供的醫(yī)療器械，應當說明保持其微生物指標的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

1.5研發(fā)歷程

闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

1.6與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品（如有）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式、適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍和禁忌證

2.1適用范圍

2.1.1應當描述申報產(chǎn)品的適用范圍，明確預期用途。通過在陰道壁形成一層保護性凝膠膜，將陰道壁與外界細菌物理隔離，從而阻止病原微生物定植。

2.1.2明確目標用戶及其操作或使用申報產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓。明確申報產(chǎn)品為一次性使用或開封后多次使用。如適用，明確與申報產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)預期用途的其他產(chǎn)品的詳細信息。

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊信息。

2.2預期使用環(huán)境

應明確申報產(chǎn)品使用場所要求，如醫(yī)療機構等。

2.3適用人群

應詳述申報產(chǎn)品的適用人群。

2.4禁忌證

應說明申報產(chǎn)品臨床應用的禁忌證，應當明確說明申報產(chǎn)品不適宜應用的特定人群或特定情況等信息。如：對原材料過敏者禁用，對不明確過敏者慎用，對特定人群（如孕婦、哺乳期婦女）慎用，未有性生活及月經(jīng)期女性禁用，陰道黏膜受損謹遵醫(yī)囑等。

3.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，應當提交申報產(chǎn)品的上市情況、不良事件和召回、銷售不良事件及召回率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

應依據(jù)GB/T 42062提供產(chǎn)品風險管理報告。注冊申請人應重點說明：申報產(chǎn)品的研制階段已對有關可能的危害及產(chǎn)生的風險進行了估計和評價，針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施。產(chǎn)品性能測試對上述措施的有效性進行了部分驗證，達到了通用和專用標準的要求。注冊申請人對所有剩余風險進行了評價，全部達到可接受的水平。產(chǎn)品風險分析資料應為注冊申請人關于產(chǎn)品安全性的承諾提供支持。應對申報產(chǎn)品的可能危害進行判定并列出清單。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明申報產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產(chǎn)品技術要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求的制定應符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的相關法規(guī)要求。本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術指標，如有其他指標，注冊申請人結合相應的標準、產(chǎn)品設計特點及臨床應用進行制定。

3.1.1產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

應說明申報產(chǎn)品的型號/規(guī)格，明確產(chǎn)品型號規(guī)格的劃分說明。

3.1.2性能指標

申報產(chǎn)品的性能指標建議包含以下幾點（包括但不限于此）：外觀、裝量、成膜性、有效成分鑒別、黏度、化學性能（如酸堿度、重金屬等）、無菌（或微生物指標），阻菌性（如適用），如有配合使用的附件（如推注器等）應制定相應要求等。

注冊申請人對宣稱的其他技術參數(shù)和功能，應在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定等。

3.1.3附錄

產(chǎn)品技術要求建議設置附錄，明確產(chǎn)品成分含量（或含量范圍）等信息。

3.1.4檢驗方法

申報產(chǎn)品的檢驗方法應根據(jù)性能指標制定，優(yōu)先采用已頒布的標準或公認的檢驗方法。其他檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和重現(xiàn)性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.2產(chǎn)品檢驗報告

可提交注冊申請人出具的自檢報告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。若提交自檢報告，應按照《醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定》的要求提供相關資料。

3.3同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性。代表產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝、技術結構、性能指標和預期用途等資料，說明其能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。必要時提交不同型號規(guī)格產(chǎn)品的差異性檢測報告。

4.研究資料  

4.1原材料控制

申報資料中應明確各種原材料的名稱、配制工藝、質(zhì)量控制指標及要求、供應商信息等，說明原材料的功能特點或選擇依據(jù)。應列明全部添加成分及含量，所含成分應不發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用，必要時應提供相應的研究證明材料。

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于符合預期用途的相關研究資料。

4.2性能研究

應當提供產(chǎn)品化學/材料表征、物理和/或化學、性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)、設計輸入來源以及臨床意義，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

如有配合使用的附件（如推注器等）應制定相應要求，考慮附件與產(chǎn)品的適宜性。

4.3生物學特性研究

申報產(chǎn)品接觸使用者的黏膜，屬于表面接觸器械，應考慮產(chǎn)品累積使用的接觸時間。

注冊申請人如進行生物學試驗，應按GB/T 16886.1選擇適用的試驗項目，評價終點的選擇應結合產(chǎn)品預期接觸的部位以及產(chǎn)品累積使用的接觸時間。根據(jù)GB/T 16886.1，若為短期接觸，建議至少考慮：細胞毒性、致敏反應、陰道刺激項目。若為長期接觸，評價終點還應考慮急性全身毒性、亞急性毒性、植入反應項目。

注冊申請人如開展申報產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的等同性比較的生物相容性評價，應按照《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》，提供資料證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有等同性。

4.4生物安全性研究（如適用）

若申報產(chǎn)品含有動物源性材料，應參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（2017年修訂版）進行相應研究。說明原材料的來源，并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證過程，及對工藝驗證的簡要總結。此項可由注冊申請人對產(chǎn)品進行研究，也可由原材料供應商提供相應研究資料。

4.5滅菌工藝研究

以無菌形式提供的產(chǎn)品，應提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，開展以下方面的確認：

4.5.1產(chǎn)品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌方法等工藝過程對于產(chǎn)品的影響。

4.5.2包裝與滅菌過程的適應性。

4.5.3應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），無菌保證水平（SAL）應達到10-6，提供滅菌確認報告?？筛鶕?jù)適用情況選擇不同的滅菌方式：

如采用濕熱滅菌，參照GB 18278.1標準的要求開展研究；

如采用輻射滅菌，參照GB 18280.1、GB 18280.2、GB/T 18280.3等標準的要求開展研究。

4.6穩(wěn)定性研究

4.6.1貨架有效期

應提供貨架有效期研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求，包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期的研究。

貨架有效期驗證可采用實時穩(wěn)定性試驗或加速穩(wěn)定性試驗。實時穩(wěn)定性試驗是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定運輸貯存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。建議以加速穩(wěn)定性試驗來對產(chǎn)品貨架有效期進行先期研究和預測，并適時啟動實時穩(wěn)定性試驗，對產(chǎn)品貨架有效期做進一步的研究和確認，當加速穩(wěn)定性試驗與實時穩(wěn)定性試驗結果不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準、YY/T 0698系列標準、GB/T 19633系列標準。

無論實時穩(wěn)定性試驗還是加速穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。其中，產(chǎn)品自身性能檢測需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關的性能檢測項目。建議注冊申請人在試驗過程中設立多個檢測時間點（一般不少于3個）對申報產(chǎn)品進行檢測?？刹捎昧泓c時間的性能數(shù)據(jù)作為檢測項目的參照指標。

產(chǎn)品若為不同提供形式（如無菌形式、非無菌形式）、不同包裝形式（如推注器、鋁塑管等）時，應分別進行有效期的研究。

4.6.2包裝研究

應提供包裝研究資料，明確產(chǎn)品的包裝形式及材質(zhì)并證明在宣稱的有效期及規(guī)定的運輸儲存條件（例如：震動、振動、溫度、濕度、光線的波動）下，能夠對產(chǎn)品起到防護作用并保持產(chǎn)品性能。

注冊申請人應提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的驗證資料。對于在加速穩(wěn)定性試驗中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速穩(wěn)定性試驗研究其包裝的情況，應以實時穩(wěn)定性試驗進行驗證。

包裝研究資料可依據(jù)GB/T 19633系列標準對包裝進行分析研究和評價。包裝材料的選擇應考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝的密封性；包裝的使用性能（如推注器包裝應考慮推注過程中是否順暢）；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與滅菌或潔凈控制過程的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性；包裝有效期。其包裝驗證的資料內(nèi)容應與包裝說明中給出的信息相符。

4.6.3使用穩(wěn)定性

對于非無菌形式提供的產(chǎn)品，開封后可以多次使用時，應對其開封后穩(wěn)定性進行研究。為確認產(chǎn)品開封后在實際使用環(huán)境下，經(jīng)過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，建議通過分析評價后選擇合適的檢測項目（如微生物指標等），并提供研究報告。

4.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

根據(jù)產(chǎn)品的工作原理，提供形成保護性凝膠膜后，能阻止病原微生物定植的研究資料。

若產(chǎn)品性狀易受到溫度等因素影響時，應提供產(chǎn)品耐受急冷急熱的性狀研究資料。

4.8其他資料

該產(chǎn)品已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》），注冊申請人應當按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則》提供相應資料，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。

（四）臨床評價資料

對于不符合《目錄》描述的醫(yī)用婦科凝膠產(chǎn)品，注冊申請人應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求，開展臨床試驗或者對同品種醫(yī)療器械臨床文獻資料、臨床數(shù)據(jù)進行分析評價，證明醫(yī)療器械的安全、有效，提交相應的臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、YY/T 0466.1和相關法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強制性標準的要求。說明書中關于產(chǎn)品性能特征的描述不應超過注冊申請人提交的研究資料及產(chǎn)品技術要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關描述。應注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品的結構組成及性能指標應與產(chǎn)品技術要求內(nèi)容一致。

2.無菌形式提供的產(chǎn)品應當注明滅菌方式、“無菌”等字樣或符號；非無菌形式提供的產(chǎn)品應當注明微生物指標、“非無菌”字樣或符號。

3.注明產(chǎn)品的組成成分，對產(chǎn)品所含成分過敏的患者，應有相應的警示。

4.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，禁止使用。

5.應標明產(chǎn)品的貨架有效期，嚴禁使用超過貨架有效期的產(chǎn)品。

6.產(chǎn)品應注明建議使用時間和使用方法。如產(chǎn)品開封后可多次使用，應當提示使用者該產(chǎn)品開封后應如何保存以及限定時間內(nèi)使用完畢。

7.產(chǎn)品的儲存、運輸要求。

8.使用過程中如有灼燒感、紅腫等不適癥狀，請立即停止使用，必要時向醫(yī)生咨詢或及時就醫(yī)。

9.明確針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、不適宜應用的特定人群或特定情況等信息。如對不明確過敏者慎用，對特定人群（如孕婦、哺乳期婦女）慎用，未有性生活及月經(jīng)期女性禁用，陰道黏膜受損謹遵醫(yī)囑等信息。

（六）質(zhì)量管理體系文件

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》六、質(zhì)量管理體系文件要求提交資料。

三、參考文獻

略