國(guó)務(wù)院印發(fā)的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中明確提出，發(fā)展組學(xué)技術(shù)細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、新型疫苗、生物治療等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)；科技部重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)中，“生物材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”、“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”位列其中；許多政策及科技項(xiàng)目均提出要加強(qiáng)再生醫(yī)學(xué)與組織工程研究工作。2018年，再生醫(yī)學(xué)與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的職能范圍。隨著技術(shù)發(fā)展，相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)數(shù)量日益增多，但對(duì)于該類(lèi)產(chǎn)品的監(jiān)管政策仍有待完善。本文擬通過(guò)分析FDA對(duì)于該類(lèi)產(chǎn)品的監(jiān)管現(xiàn)狀，對(duì)我國(guó)監(jiān)管政策制定提供參考。

一、概況

美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作為最早開(kāi)始關(guān)注組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)督管理的重要性的機(jī)構(gòu)，在1993年就組建了FDA組織工程工作組(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心(CDRH)、生物制品評(píng)價(jià)研究中心(CBER)、藥品評(píng)價(jià)研究中心(CDER)和食品安全與應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心(CFSAN)共同參與組成。

2017年11月，F(xiàn)DA發(fā)布了監(jiān)督再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的綜合政策框架，該框架包括兩份最終指導(dǎo)文件和兩份指導(dǎo)文件草案，更清楚地描述了需要上市前授權(quán)的產(chǎn)品與不需要的產(chǎn)品之間的區(qū)別。同時(shí)，由于組織工程類(lèi)產(chǎn)品存在多學(xué)科交叉的現(xiàn)象且產(chǎn)品類(lèi)型復(fù)雜多樣，對(duì)于藥品/器械/生物制品的組合產(chǎn)品或管理屬性有爭(zhēng)議的產(chǎn)品，由FDA的組合產(chǎn)品辦公室(The Office of Combination Products, OCP)根據(jù)產(chǎn)品“主要作用機(jī)理”指定產(chǎn)品上市前負(fù)主要責(zé)任的審評(píng)機(jī)構(gòu)(CDER/CDRH/CBER)。具體執(zhí)行方法為：企業(yè)向OCP提交“設(shè)計(jì)文件”(Request for Designation, R&D）用以說(shuō)明產(chǎn)品的“主要作用機(jī)理”；OCP在60天的工作時(shí)限內(nèi)完成界定工作；當(dāng)企業(yè)對(duì)OCP界定結(jié)果仍存爭(zhēng)議時(shí)，由屬性界定委員會(huì)（兩管理機(jī)構(gòu)派一名代表組成）進(jìn)行仲裁。

二、監(jiān)管機(jī)構(gòu)及法規(guī)情況

（一）監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)應(yīng)監(jiān)管的產(chǎn)品類(lèi)型

FDA將用于植入、移植、輸液或轉(zhuǎn)移到人類(lèi)接受者體內(nèi)的人類(lèi)細(xì)胞或組織被作為人類(lèi)細(xì)胞、組織和基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品或HCT/P進(jìn)行監(jiān)管，主要由生物制品評(píng)估和研究中心（CBER）根據(jù)《聯(lián)邦法典》第21章第1270和1271部分對(duì)HCT/Ps進(jìn)行監(jiān)管。

但是，由于組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的綜合性和復(fù)雜性，F(xiàn)DA在其官網(wǎng)進(jìn)一步明確了CBER和CDRH的監(jiān)管范圍，對(duì)于組織工程醫(yī)療產(chǎn)品，CDRH主要負(fù)責(zé)審評(píng)一是明確界定為醫(yī)療器械的產(chǎn)品；二是以器械為主的組合產(chǎn)品；CBER主要負(fù)責(zé)審評(píng)一是明確界定為生物制品的產(chǎn)品；二是以生物制品為主的組合產(chǎn)品；三是尚未明確界定為生物制品或醫(yī)療器械的產(chǎn)品。

同時(shí)，根據(jù)已有的審批情況，建立了“FDA對(duì)人類(lèi)細(xì)胞、組織以及細(xì)胞和組織基產(chǎn)品（HCT/P’s）的監(jiān)管 產(chǎn)品列表”，該文件旨在作為檢查工具，協(xié)助FDA調(diào)查員區(qū)分由不同結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)監(jiān)管的產(chǎn)品，詳見(jiàn)下圖。

（二）監(jiān)管法規(guī)情況

（1）對(duì)于組織使用監(jiān)管：FDA對(duì)于組織的監(jiān)管是一種基于風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞和組織監(jiān)管方法。監(jiān)管重點(diǎn)在三個(gè)一般領(lǐng)域。1）限制傳染病從捐贈(zèng)者到接受者的傳播風(fēng)險(xiǎn)；2）建立將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低的生產(chǎn)過(guò)程；3）要求對(duì)因其加工或使用而產(chǎn)生較大風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞和組織進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌踩陀行宰C明。符合第 1271.10 節(jié)標(biāo)準(zhǔn)的 HCT/Ps 只受《公共衛(wèi)生服務(wù)法》第361節(jié)的監(jiān)管。這些產(chǎn)品只需滿足21 CFR第1271部分的要求，而不需要獲得許可、批準(zhǔn)或清關(guān)。對(duì)于不符合第1271.10節(jié)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的HCT/Ps，需要FDA進(jìn)行上市前審查（包括許可證、批準(zhǔn)或清關(guān)）。

（2）對(duì)于產(chǎn)品監(jiān)管：2019年2月15日，F(xiàn)DA發(fā)布了兩項(xiàng)指南《針對(duì)嚴(yán)重疾病的再生醫(yī)學(xué)療法的快速審評(píng)計(jì)劃》和《基于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的醫(yī)療器械的評(píng)估》。這兩項(xiàng)指南旨在為細(xì)胞和基因療法研發(fā)人員提供新研發(fā)產(chǎn)品如何符合FDA快速審評(píng)計(jì)劃的明確要求。

《針對(duì)嚴(yán)重疾病的再生醫(yī)學(xué)療法的快速審評(píng)計(jì)劃》：該指南介紹了生產(chǎn)企業(yè)如何提供臨床證據(jù)來(lái)獲得RMAT認(rèn)定，從而進(jìn)入快速審評(píng)計(jì)劃，并提出研發(fā)人員可分別使用統(tǒng)一的規(guī)范進(jìn)行加工操作，將他們的臨床數(shù)據(jù)組合在一起以支持生物制品許可證申請(qǐng)?？焖賹徳u(píng)計(jì)劃鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)發(fā)過(guò)程早期與CBER的組織和先進(jìn)療法辦公室（OTAT）工作人員溝通，有助于生產(chǎn)企業(yè)和FDA工作人員討論產(chǎn)品的臨床前、臨床開(kāi)發(fā)、化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控等方面的問(wèn)題。

《基于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的醫(yī)療器械的評(píng)估》：討論了FDA計(jì)劃如何評(píng)估基于細(xì)胞和基因治療的醫(yī)療器械。闡述了FDA將如何簡(jiǎn)化其監(jiān)管要求，并解釋了為什么基于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的醫(yī)療器械會(huì)被劃分為第三類(lèi)醫(yī)療器械，以及為什么醫(yī)療器械應(yīng)在其說(shuō)明書(shū)或其他位置標(biāo)明該器械適用于哪種特定的再生醫(yī)學(xué)療法或哪一類(lèi)再生醫(yī)學(xué)療法，或者標(biāo)明該產(chǎn)品僅限于與特定的細(xì)胞類(lèi)型或多種細(xì)胞類(lèi)型配合使用。

三、監(jiān)管科學(xué)研究情況

通過(guò)上述介紹，F(xiàn)DA為更好的評(píng)估組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的安全有效性，設(shè)立研究項(xiàng)目，開(kāi)展了相應(yīng)的監(jiān)管科學(xué)研究工作。

（一） 通過(guò)細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟途徑預(yù)測(cè)用于修復(fù)受損組織和結(jié)構(gòu)的細(xì)胞和組織產(chǎn)品的安全性和有效性。

研究問(wèn)題：成功開(kāi)發(fā)含有活細(xì)胞的新型生物產(chǎn)品的一個(gè)主要障礙是在如何測(cè)試這些產(chǎn)品以確保其安全和有效方面存在很大的不確定性。

研究目標(biāo)：該研究的目標(biāo)是確定控制細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵信號(hào)和信號(hào)途徑，以便開(kāi)發(fā)改進(jìn)的方法，對(duì)實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行分析評(píng)估，既要有過(guò)程控制，又要有可靠預(yù)測(cè)產(chǎn)品性能的發(fā)布規(guī)范。

研究過(guò)程：FDA工作組通過(guò)開(kāi)展有關(guān)實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種作為控制細(xì)胞分化的信號(hào)的蛋白質(zhì)。首先，使用各種方法確定這些信號(hào)，以及對(duì)這些途徑和它們?nèi)绾慰刂平M織和器官發(fā)育進(jìn)行基于計(jì)算機(jī)的數(shù)學(xué)分析。然后，測(cè)試個(gè)別分子過(guò)度表達(dá)（分子數(shù)量過(guò)多）、在錯(cuò)誤的地方表達(dá)或表達(dá)不足的影響。最終，明確信號(hào)分子的作用，以及影響關(guān)鍵環(huán)節(jié)的信息。

該研究計(jì)劃利用脊椎動(dòng)物的胚胎學(xué)模型，該模型對(duì)于確定控制修復(fù)和再生的關(guān)鍵生物機(jī)制以及它們之間的相互作用特別有用。

研究成果：該研究組一是已經(jīng)確定了幾個(gè)有助于控制關(guān)節(jié)形態(tài)發(fā)生、血液發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)形成等過(guò)程的分子；二是發(fā)現(xiàn)了在脊椎動(dòng)物的關(guān)節(jié)、眼睛、甚至整個(gè)身體計(jì)劃等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的形成過(guò)程中，不同的蛋白質(zhì)合作實(shí)現(xiàn)對(duì)組織和器官發(fā)育的精確定位控制的方式；三是確定了新的蛋白質(zhì)和已知蛋白質(zhì)的新功能；四是對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白和信號(hào)傳導(dǎo)途徑的控制提供了新的見(jiàn)解。其中一些分子正在被評(píng)估為治療產(chǎn)品、測(cè)試細(xì)胞產(chǎn)品的生物標(biāo)志物，或用于組織工程的試劑。

（二） 開(kāi)發(fā)衡量組織工程產(chǎn)品安全性和有效性的方法

研究問(wèn)題：研究決定細(xì)胞如何成熟并有助于形成器官和組織的關(guān)鍵過(guò)程。

研究目標(biāo)：識(shí)別和理解分子信號(hào)，以幫助我們預(yù)測(cè)一個(gè)細(xì)胞在被施用到病人身上后將如何發(fā)揮作用。特別是了解那些決定一個(gè)細(xì)胞是保持不成熟并繼續(xù)繁殖，還是停止分裂并成熟為在體內(nèi)執(zhí)行特定功能的細(xì)胞的分子信號(hào)。研究過(guò)程：工作組在轉(zhuǎn)基因小鼠模型和人類(lèi)干細(xì)胞中進(jìn)行研究。工作組開(kāi)發(fā)了基因工程小鼠，其中這些分子可以在某些刺激下被打開(kāi)或關(guān)閉。這使我們能夠研究在組織修復(fù)和器官發(fā)育過(guò)程中何時(shí)需要這些信號(hào)。由于小鼠的器官發(fā)育與人類(lèi)非常相似，我們的實(shí)驗(yàn)室以小鼠為模型，研究組織如何成熟以及生物信號(hào)如何決定體內(nèi)細(xì)胞的命運(yùn)。

四、基于FDA監(jiān)管方式的思考

（一）暢通小范圍試點(diǎn)到正常使用注冊(cè)申報(bào)道路。FDA對(duì)于創(chuàng)新產(chǎn)品持開(kāi)放的態(tài)度，在嚴(yán)重疾病或小范圍內(nèi)出臺(tái)快速審批政策進(jìn)行試點(diǎn)，然后待監(jiān)管政策及技術(shù)逐步完善后再在全社會(huì)面進(jìn)行推廣使用。該方式可更好的銜接創(chuàng)新產(chǎn)品成果轉(zhuǎn)化的過(guò)程，同時(shí)給企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品帶來(lái)動(dòng)力。

（二）多渠道多方式鼓勵(lì)創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)。FDA對(duì)于創(chuàng)新產(chǎn)品，除通過(guò)建立基金、暢通咨詢通道外，在考慮其安全有效性的同時(shí)，充分考慮產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)等過(guò)程中可能遇到的問(wèn)題，并出臺(tái)相應(yīng)的鼓勵(lì)政策和實(shí)施建議，如臨床試驗(yàn)階段樣本數(shù)量少可通過(guò)統(tǒng)一規(guī)范利用科研臨床的有關(guān)數(shù)據(jù)。該方式從多維度、多渠道切實(shí)保障創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)的渠道，打通多個(gè)環(huán)節(jié)可能存在的障礙，保證創(chuàng)新產(chǎn)品順利推出。

（三）積極開(kāi)展監(jiān)管科學(xué)研究。當(dāng)出現(xiàn)創(chuàng)新產(chǎn)品的時(shí)候，F(xiàn)DA會(huì)迅速組織有關(guān)機(jī)構(gòu)開(kāi)展針對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品的評(píng)價(jià)和測(cè)試方法的監(jiān)管研究工作，在保證創(chuàng)新產(chǎn)品能盡快上市使用的同時(shí)，研發(fā)出更加快速、高效和準(zhǔn)確的安全有效評(píng)估方法。

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