2023年4月28日，上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2022年度第二類有源醫(yī)療器械首次注冊技術(shù)審評常見問題分析，2022年上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心共計受理第二類有源醫(yī)療器械首次注冊92件，其中91件進(jìn)行了發(fā)補(bǔ)，最常見的問題為：產(chǎn)品技術(shù)要求、研究資料、綜述資料。一起來了解上海市第二類有源醫(yī)療器械注冊審評常見問題有哪些。

一、上海第二類醫(yī)療器械注冊（首次注冊）審評發(fā)補(bǔ)意見分布情況

91件首次注冊發(fā)補(bǔ)涉及68家企業(yè)，發(fā)補(bǔ)意見主要集中在綜述資料、研究資料、臨床評價、產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品說明書五部分（見圖一），其中綜述資料發(fā)補(bǔ)率67%，研究資料發(fā)補(bǔ)率90.2%，臨床評價發(fā)補(bǔ)率62%，產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補(bǔ)率93%，產(chǎn)品說明書發(fā)補(bǔ)率62%。

圖一：首次注冊審評主要發(fā)補(bǔ)意見分布情況

二、首次注冊審評常見問題分析

1、注冊單元及產(chǎn)品管理類別問題

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》，產(chǎn)品技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍不同時，原則上劃分為不同注冊單元。例如電子鼻咽喉鏡，需要詳述不同型號的差異，包括原材料、結(jié)構(gòu)組成等，用于判斷是否為同一注冊單元。部分產(chǎn)品管理類別不明確，有些產(chǎn)品屬于三類醫(yī)療器械或不屬于醫(yī)療器械，需進(jìn)行分類界定，建議企業(yè)在提交資料前進(jìn)行分類界定明確產(chǎn)品管理類別。

2、綜述資料常見問題

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》，編寫申報產(chǎn)品的綜述資料，存在主要問題如下：

（1）產(chǎn)品作用機(jī)理：未詳細(xì)描述產(chǎn)品的工作原理，未提供產(chǎn)品的工作原理圖，未描述功能的具體實(shí)現(xiàn)方式；產(chǎn)品原理的描述與產(chǎn)品檢驗(yàn)報告中的描述不一致。

（2）結(jié)構(gòu)組成：未明確具體描述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成（包括附件、選配件）；未提供各部件的詳細(xì)規(guī)格；未提供內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖和電路圖及說明（如，部件照片、軟件的界面、功能、輸出報告描述）；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成與提供的產(chǎn)品照片中的組成不一致；未對不同型號的產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)組成上的差異進(jìn)行詳細(xì)描述。

（3）型號規(guī)格：未明確申報的產(chǎn)品型號和包含的部件型號之同的配置關(guān)系；對于存在多型號規(guī)格（配置）的產(chǎn)品，未明確產(chǎn)品型號劃分、未明確各型號規(guī)格的區(qū)別和差異（如:結(jié)構(gòu)、功能、性能指標(biāo)等）；對申報產(chǎn)品中在結(jié)構(gòu)特征上有明顯區(qū)別的產(chǎn)品，企業(yè)未在產(chǎn)品型號命名規(guī)則上予以區(qū)分。

（4）適用范圍：未明確適用范圍；產(chǎn)品適用范圍超出《醫(yī)療器械分類目錄》中對于相應(yīng)分類的描述；產(chǎn)品適用范圍的表述與配用主機(jī)的適用范圍表述不一致；特定產(chǎn)品適用范圍的內(nèi)容中未明確適用人群的范圍，如年齡、體重等要求。

（5）軟件相關(guān)：軟件功能表述不清晰，相關(guān)功能的臨床用途和意義不明確；未按照軟件指導(dǎo)原則規(guī)范制定軟件發(fā)布版本與版本軟件命名規(guī)則；未明確軟件算法、數(shù)學(xué)模型的原理和臨床依據(jù)，包括計算分析處理過程等內(nèi)容；軟件描述文檔未按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查技術(shù)指導(dǎo)原則》（2022年修訂版）進(jìn)行完善；未詳細(xì)描述軟件所有的交付內(nèi)容和形式；未對軟件安裝和部署方式進(jìn)行介紹；未詳細(xì)描述軟件架構(gòu)（如BS、CS）的實(shí)現(xiàn)方式；未對軟件中使用的現(xiàn)成軟件進(jìn)行介紹。

3、研究資料常見問題

（1）性能研究：提供的產(chǎn)品性能指標(biāo)、產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說明的確定依據(jù)不清晰不明確；強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容引用不完整，對不適用條款未給出不適用的理由；例如心電記錄儀未詳細(xì)說明產(chǎn)品對強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)YY0885各條款的符合性，未對不適用條款給出理由。

（2）軟件研究：應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》提交產(chǎn)品軟件研究資料和網(wǎng)絡(luò)安全資料，存在主要問題如下：①未對軟件安全級別進(jìn)行詳細(xì)描述，安全級別判定理由不合理，未根據(jù)軟件安全性級別提交相應(yīng)資料；②軟件核心功能、核心算法描述過于簡單，缺少測量準(zhǔn)確性研究和驗(yàn)證資料；③軟件描述文檔中軟件版本信息與檢驗(yàn)報告不一致。④錯誤認(rèn)定產(chǎn)品不含軟件或不涉及網(wǎng)絡(luò)安全。

（3）生物學(xué)研究：研究存在的主要問題有：未考慮微生物性能，未明確與患者及使用者接觸部件的材料性質(zhì)等。

（4）有效期和包裝研究：存在的主要問題有：未根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)合理選擇使用期限評價路徑，評價方法不清晰；有效期研究資料中未見部分不可更換部件使用壽命相關(guān)資料。

4、臨床評價資料常見問題

（1）免臨床評價目錄（以下簡稱目錄）內(nèi)產(chǎn)品：與境內(nèi)已注冊產(chǎn)品的對比不全面，未考慮主要性能指標(biāo)、軟件功能等方面差異；對工作原理、結(jié)構(gòu)組成、實(shí)現(xiàn)方式等顯著性差異分析不充分，不能證明兩者具有基本等同性；缺少對比產(chǎn)品注冊批件或說明書等支持性資料。

（2）通過同品種器械開展評價：如提交的同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)欠缺可比性和充分性，未充分考慮適用范圍、技術(shù)特征以及生物學(xué)特性的差異，不能證明兩者具有廣泛相似性；提交的臨床文獻(xiàn)中缺少同品種產(chǎn)品信息，未說明兩者相關(guān)性；臨床文獻(xiàn)無實(shí)質(zhì)內(nèi)容，也未開展對比測試或驗(yàn)證；未對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也未評估其對申報產(chǎn)品性能與安全性論證的貢獻(xiàn)。

（3）通過臨床試驗(yàn)開展評價：如臨床試驗(yàn)過程中對申報器械的使用操作與產(chǎn)品說明書不完全一致，未給出解釋；適用范圍描述有待規(guī)范，臨床試驗(yàn)評價指標(biāo)與企業(yè)主張的臨床適用范圍有顯著差異；有效性評價采用評分表形式，但未提供確立依據(jù)；未對剔除病例、離群值進(jìn)行合理分析；適應(yīng)癥表述不清晰不明確，未闡述不同病種病例數(shù)的統(tǒng)計學(xué)考慮。

5、產(chǎn)品技術(shù)要求常見問題

產(chǎn)品技術(shù)要求遵循的原則有《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》、適用的強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、推薦性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（推薦采用）。產(chǎn)品技術(shù)要求存在問題：

（1）缺少部分性能指標(biāo)、指標(biāo)不合理；

（2）缺少軟件功能，軟件功能描述不清晰；

（3）軟件版本、命名規(guī)則不完整、缺少典型運(yùn)行環(huán)境；

（4）附錄中缺少必要的內(nèi)容，如缺少非標(biāo)體模，工裝、測試軟件等信息；

（5）檢驗(yàn)方法不合理，不明確；

（6）編寫不規(guī)范，如缺少標(biāo)準(zhǔn)年代號、未按最新版《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》編寫；

（7）引用標(biāo)準(zhǔn)的問題，如標(biāo)準(zhǔn)條款引用不全，未識別出產(chǎn)品適用的標(biāo)準(zhǔn)；

（8）結(jié)構(gòu)組成不完整、型號規(guī)格劃分不清晰。

6、產(chǎn)品說明書常見問題

醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書可參考以下具體文件《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)標(biāo)、專標(biāo)）及注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則對說明書的要求。常見問題如下：

（1）說明書中描述內(nèi)容與綜述資料、研究資料不一致；

（2）說明書中性能指標(biāo)與產(chǎn)品技術(shù)要求不一致；

（3）未涵蓋《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》中要求的內(nèi)容或描述不清晰。

（4）說明書內(nèi)容未在技術(shù)要求中體現(xiàn)

（5）未涵蓋注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則及國標(biāo)行標(biāo)中要求的內(nèi)容。

7、醫(yī)療器械注冊檢驗(yàn)報告常見問題

送檢樣品應(yīng)為成品，檢驗(yàn)報告上條款應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求一致，并在具備醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。常見問題如下：

（1）送檢樣品不能覆蓋所有型號規(guī)格，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗(yàn)；

（2）提交的經(jīng)檢測機(jī)構(gòu)蓋章的產(chǎn)品技術(shù)要求與注冊提交的產(chǎn)品技術(shù)要求不一致。

（3）以注冊人形式申報的產(chǎn)品，檢驗(yàn)報告中的制造商與申報資料不一致。

三、 對上海市第二類有源醫(yī)療器械首次注冊的建議

本文對2022年上海市第二類有源醫(yī)療器械首次注冊常見發(fā)補(bǔ)問題進(jìn)行了梳理與分析，其中最常見的問題為：產(chǎn)品技術(shù)要求、研究資料、綜述資料。

在產(chǎn)品技術(shù)要求部分，應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》撰寫產(chǎn)品技術(shù)要求，注重產(chǎn)品技術(shù)要求編寫的規(guī)范性。醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品技術(shù)要求中包含的性能指標(biāo)要完善，并覆蓋產(chǎn)品的功能，否則可能會涉及補(bǔ)檢。

關(guān)于研究資料，建議企業(yè)根據(jù)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》進(jìn)行編寫，根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究，提供相應(yīng)的研究資料。研究資料應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品性能指標(biāo)的確定依據(jù)、設(shè)計輸入來源等內(nèi)容。研究資料應(yīng)當(dāng)足夠充分，能夠證明產(chǎn)品的安全性和有效性。特別對于包含軟件組件的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》的要求提交產(chǎn)品軟件研究資料，如涉及網(wǎng)絡(luò)安全，還應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》的要求提供相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。

綜述資料部分，企業(yè)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、功能的具體實(shí)現(xiàn)方式等內(nèi)容，讓審評人員對產(chǎn)品能有整體的把握和了解，使產(chǎn)品的風(fēng)險能更清晰地被識別。

關(guān)于說明書和標(biāo)簽，企業(yè)應(yīng)認(rèn)真研讀《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，按規(guī)定編制說明書和標(biāo)簽，規(guī)范表述產(chǎn)品規(guī)格型號、適用范圍、適用人群、注意事項(xiàng)和禁忌癥等。說明書與研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求等其他申報資料的內(nèi)容要保持一致。