摘要：2018年9月5日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《一次性使用無菌導尿管注冊技術(shù)審查指導原則（2018年修訂）》，在原先發(fā)布的版本上，根據(jù)新的法規(guī)、標準及醫(yī)療器械分類等，對醫(yī)療器械注冊的技術(shù)要求做出更高要求。以下是指導原則的詳細內(nèi)容。

本指導原則旨在為申請人進行一次性使用無菌導尿管的注冊申報提供技術(shù)指導，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則是對一次性使用無菌導尿管注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用無菌有球囊和無球囊導尿管，按第二類醫(yī)療器械管理。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求，可采用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和適用范圍為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示材質(zhì)或管腔數(shù)等描述性詞語，例如“硅橡膠”“三腔”等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品所用材料有天然膠乳、硅橡膠和PVC（聚氯乙烯）等。典型產(chǎn)品外形結(jié)構(gòu)見圖1（三腔導尿管）。

圖1 典型有球囊三腔導尿管

（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機理

一次性使用無菌導尿管利用膀胱的壓力使尿液通過導尿管排出體外，雙腔和三腔導尿管的球囊在注入水后可以膨起，在留置導尿時用于固定導尿管。三腔導尿管還可用于膀胱的沖洗。

使用時首先潤滑導尿管管身部分，將潤滑后的導管小心插到膀胱（此時有尿液排出）然后再插入一定距離，使球囊完全進入膀胱。握住閥門外套，用不帶針頭的注射器插入單向閥內(nèi)，按照產(chǎn)品標識球囊容量注入額定的注射用水或0.9%氯化鈉溶液，使球囊膨脹卡住膀胱。握住閥門的外套，緩慢地拔出注射器，此時單向閥自動關(guān)閉，保持球囊膨脹。取出導管時，用不帶針頭的空注射器插入單向閥內(nèi)，抽吸球囊內(nèi)的無菌水，當注射器中水的容量與產(chǎn)品標識球囊容量接近時即可緩慢地拔出導尿管。也可將管身剪斷，以便快速排出球囊內(nèi)無菌水，取出導管。

留置時間視臨床需要和產(chǎn)品材質(zhì)而定，如：乳膠導尿管一般不超過7天，硅橡膠導尿管一般不超過30天。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

1.醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)。

2.申報同一注冊單元的產(chǎn)品，上市后應采用同一產(chǎn)品名稱。

3.所用原材料不同、技術(shù)結(jié)構(gòu)不同應劃分為不同注冊單元。

例：PVC導尿管、硅橡膠導尿管，劃分為兩個注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。

上述標準包括了一次性使用無菌導尿管涉及的常用標準。申請人根據(jù)產(chǎn)品的特點可能引用涉及到的行業(yè)外標準和其他特殊標準。

產(chǎn)品適用及引用的標準應適宜且齊全，在產(chǎn)品技術(shù)要求中所引用的相關(guān)國家、行業(yè)標準應完整并準確。對所引用的標準中的具體條款，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以實質(zhì)性采納，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的可直接引述具體內(nèi)容。

產(chǎn)品應符合現(xiàn)行有效的國家、行業(yè)標準，如涉及強制性國家、行業(yè)標準發(fā)布或修訂，產(chǎn)品性能指標等要求應符合最新的強制性國家、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

供臨床常規(guī)導尿用。

禁忌癥：產(chǎn)品材料過敏者、尿道炎癥嚴重者禁用。

（七）產(chǎn)品的主要風險

1.風險分析方法

（1）風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

（2）危險（源）的識別包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環(huán)境的危險（源）。

（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的因素；原材料因素；綜合因素；環(huán)境條件。

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：導尿管原材料生物學危險（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危險（源）等。

2.風險分析清單

導尿管產(chǎn)品的風險分析資料應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

（1）風險分析過程：包括醫(yī)療器械預期用途和與安全性有關(guān)特征的判定、危險（源）的識別、估計每個危險情況的風險。

（2）風險評價：對于每個已判定的危險情況，評價和決定是否需要降低風險。

（3）風險控制措施的實施：實施已經(jīng)識別的適宜風險控制措施，并進行必要的剩余風險評價和風險/受益分析。

（4）綜合剩余風險的可接受性評價：在所有的風險控制措施已經(jīng)實施并驗證后，利用風險管理計劃中的準則，決定綜合剩余風險是否可以接受。

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》對該產(chǎn)品已知或可預見的風險進行判定，導尿管產(chǎn)品在進行風險分析時至少應包括對以下的主要危險（源），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度，或經(jīng)風險分析，收益大于風險。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）

（八）產(chǎn)品的研究要求

應至少以下方面開展研究。

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

2.生物相容性評價研究

產(chǎn)品首次注冊時應根據(jù)產(chǎn)品所用材料及與人體的接觸性質(zhì)，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準進行評價，至少進行細胞毒性、粘膜刺激、致敏的生物學評價研究。

3.滅菌/消毒工藝研究

應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。并對殘留毒性提供研究報告?？筛鶕?jù)適用情況，按照GB 18278.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015  《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18280.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等標準的要求開展研究。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期和包裝研究情況可通過加速老化試驗獲得，可參照YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》系列標準、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》、YY/T 0698.1-2011《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠塑料膜要求和試驗方法》系列標準等進行。

5.其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料，如該產(chǎn)品預期與藥液接觸，應對可能與藥液接觸的部件與藥物的相容性進行研究。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

一次性使用無菌導尿管的基本技術(shù)性能指標包括但不限于以下內(nèi)容，申請人可根據(jù)產(chǎn)品自身特點，參考相應的國家、行業(yè)標準制定產(chǎn)品技術(shù)要求，如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），申請人應在申報資料中說明理由。

1.外觀

2.尺寸

本項指標應符合行業(yè)標準的要求。應采用導尿管的公稱外徑表示其規(guī)格，用mm表示。球囊容積應以mL表示。技術(shù)要求中注明可同時用其他單位，對外徑，國內(nèi)外最常用的是法國規(guī)格，這是以導管的周長表示的規(guī)格系列。導管周長=πD≈3D，法國規(guī)格除以3即為導管的外徑（mm）。法國規(guī)格前面需加注FG、Ch或Fr。

對球囊體積（應包括充起腔的容積），可同時采用的其他單位為：mL、cm3或cc（立方厘米的英文縮寫）。不可用非米制的計量單位。

3.強度

4.連接器分離力

5.球囊可靠性

行業(yè)標準對球囊的可靠性提出以下要求：

（1）導尿管球囊充水至制造商標稱的最大容積，浸入模擬尿液中14天，施加一拉力，目力檢驗導尿管球囊是否影響排泄孔（如果有）和球囊泄漏狀況。行標中規(guī)定充起后的球囊應不影響排泄孔，是指在試驗條件下，球囊不堵塞或部分堵塞排泄孔。

（2）回收率主要考核兩點性能：在正常使用狀態(tài)下球囊應能有效縮回，以便以從體內(nèi)拔出導尿管；測量充起腔的單向閥的可靠性，單向閥泄漏也會影響回收率。

6.流量

7.耐彎曲性

8.耐腐蝕性（如適用）

9.化學性能

根據(jù)不同材料的特性，申請人應對產(chǎn)品材料的化學性能提出相應要求，如酸堿度、重金屬等。環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量不得大于10μg/g。

10.無菌要求

11.根據(jù)產(chǎn)品宣稱的技術(shù)特點制定的其他性能要求，如抑菌、超滑等。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

1.同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復雜、風險最高。

2.代表產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

例：導尿管有單腔、雙腔、三腔等多種形式。如果通過申報資料三種類型產(chǎn)品預期用途一致，三腔導尿管結(jié)構(gòu)最復雜，生物、化學、物理等性能指標涵蓋其他兩種產(chǎn)品的指標，能夠代表其他產(chǎn)品的安全性、有效性。由此可以確定三腔導尿管為這三種產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。

生產(chǎn)工藝應已通過驗證，能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效的產(chǎn)品，在注冊質(zhì)量管理體系核查中，對此項內(nèi)容進行核查。關(guān)鍵工序、特殊過程應編制并執(zhí)行工藝規(guī)程或作業(yè)指導書。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

1.對列入免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號，以下統(tǒng)稱《目錄》）的一次性使用無菌導尿管產(chǎn)品，注冊申請時根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料：

（1）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產(chǎn)品與國內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內(nèi)容包括基本原理、所用材料、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、滅菌方式、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.對不屬于《目錄》的產(chǎn)品，應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定開展臨床試驗或臨床評價。開展臨床試驗的，申請人應當提交臨床試驗協(xié)議、倫理委員會批件、臨床試驗方案和臨床試驗報告。同時應注意以下要求：

（1）確保受試人群具有代表性。

（2）明確產(chǎn)品種類、規(guī)格以及在臨床試驗中的用途。

（3）臨床試驗例數(shù)為受試者人數(shù)，而不是使用產(chǎn)品的數(shù)量。

（4）試驗持續(xù)時間應根據(jù)受試者的狀況和產(chǎn)品預期用途確定，例如：受試者的需要應用的時間、產(chǎn)品允許留置人體的時間等。

（5）臨床對照一般采取隨機同期對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組，同期進行臨床試驗，最后將結(jié)果進行比較。應明確對照產(chǎn)品注冊證號、生產(chǎn)廠家等信息。

（6）應明確進行臨床研究的科室、臨床負責人、參與者等信息。

（7）對臨床試驗中如何正確使用產(chǎn)品，產(chǎn)品申請人應提供必要的培訓。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

導尿管產(chǎn)品在臨床中出現(xiàn)的問題主要有：不通暢；滲漏；球囊破裂；脫落；拔出困難；損傷尿道等。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及相關(guān)標準的要求。同時應注意以下內(nèi)容：

1.根據(jù)臨床評價資料等有關(guān)技術(shù)文件，明確產(chǎn)品的適用人群。

2.對產(chǎn)品允許留置人體的時間進行說明。

3.對應用長時間留置產(chǎn)品的患者如何監(jiān)護進行說明。

4.應提示對產(chǎn)品材料過敏者、尿道炎癥嚴重者禁用。

5.應提示一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。

6.應提示滅菌方式。

7.產(chǎn)品有效期若是通過加速老化試驗獲得，應標明。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品主要性能指標是否執(zhí)行了國家/行業(yè)的強制性標準，性能指標的確定能否滿足產(chǎn)品的安全有效。

（二）說明書中關(guān)于產(chǎn)品的允許留置時間是否明確。注冊申報資料中是否有充分的研究資料。

（三）生物學評價內(nèi)容是否完整，是否符合GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》的要求?？山邮軠蕜t是否合理。且開展臨床試驗前企業(yè)應完成對生物學評價的研究。

（四）滅菌和包裝驗證資料是否根據(jù)適用情況，按照GB 18278.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18280.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等系列標準等進行。

四、編寫單位

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心。