摘要：2019年3月20日，國家藥品監(jiān)管局發(fā)布《人工晶狀體臨床試驗指導(dǎo)原則》醫(yī)療器械臨床試驗指導(dǎo)原則，進(jìn)一步規(guī)范產(chǎn)品上市前的臨床試驗，指導(dǎo)產(chǎn)品申請人準(zhǔn)備臨床試驗資料。《人工晶狀體臨床試驗指導(dǎo)原則》適用于無晶狀體眼患者使用的單焦點設(shè)計的人工晶狀體產(chǎn)品的上市前臨床試驗，對于特殊設(shè)計或者采用新材料制成的人工晶狀體產(chǎn)品，申請人需結(jié)合申報產(chǎn)品自身特點參照執(zhí)行本項指導(dǎo)原則。以下是該指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。

為了進(jìn)一步規(guī)范人工晶狀體產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，撰寫本臨床試驗指導(dǎo)原則。隨著人工晶狀體產(chǎn)品以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)、政策、標(biāo)準(zhǔn)等的變化，本指導(dǎo)原則將會不斷地完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于無晶狀體眼患者使用的單焦點設(shè)計的人工晶狀體產(chǎn)品的上市前臨床試驗。

對于特殊設(shè)計或者采用新材料制成的人工晶狀體產(chǎn)品，申請人需結(jié)合申報產(chǎn)品自身特點參照執(zhí)行本項指導(dǎo)原則。

二、基本原則

在我國進(jìn)行的人工晶狀體上市前的臨床試驗應(yīng)當(dāng)滿足法規(guī)要求。在醫(yī)療器械臨床試驗全過程中，包括方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報告等，均應(yīng)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號），并保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、科學(xué)、可靠并可追溯。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗?zāi)康募白⒁馐马?/span>

人工晶狀體產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康氖窃u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。在臨床試驗中推薦使用LogMAR視力表，也可使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力。同一臨床試驗涉及到的臨床試驗機構(gòu)須使用相同的視力表。同時涉及屈光度檢查時，均應(yīng)以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。

（二）臨床試驗設(shè)計

試驗設(shè)計應(yīng)為前瞻性、隨機對照臨床試驗。應(yīng)明確臨床試驗的研究假設(shè)。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇我國境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)合理選擇對照產(chǎn)品，建議可從光學(xué)設(shè)計、植入位置、制造材料、結(jié)構(gòu)性能等方面考慮，需對照產(chǎn)品與受試產(chǎn)品盡可能接近。試驗組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

（三）臨床試驗樣本量

臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗?zāi)康暮徒y(tǒng)計學(xué)要求。申請人應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)論證，包括樣本量計算的過程、參數(shù)及計算公式等，明確所用的統(tǒng)計軟件。

隨機對照試驗為與對照產(chǎn)品進(jìn)行的1:1的臨床試驗。為保證受試者權(quán)益，建議受試者一眼入組觀察。為綜合評價申報產(chǎn)品安全有效性，樣本量應(yīng)當(dāng)以6個月的產(chǎn)品有效率為主要評價指標(biāo)計算，并符合統(tǒng)計學(xué)的要求；建議有效病例至少為74對；當(dāng)臨床試驗為非劣效設(shè)計時，非劣效界值應(yīng)不低于－10%；在遵循隨機原則的基礎(chǔ)上，盡量兼顧各中心間樣本量的均衡性。

應(yīng)保證每個時間點的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率盡可能高。臨床試驗報告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。較高的失訪率會影響臨床試驗的說服力，因此應(yīng)提供一項具有完整數(shù)據(jù)受試者與無完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對比，以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。應(yīng)在臨床試驗結(jié)束時盡力聯(lián)絡(luò)未按時隨訪的受試者，詢問其具體原因，并在研究報告中說明。

（四）臨床試驗隨訪時間

人工晶狀體的臨床試驗隨訪時間至少為12個月，基于風(fēng)險分析，隨訪時間也可以延長。同時，應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時間點，建議為術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……最終時間點。

（五）臨床試驗受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮申報產(chǎn)品的適用范圍。考慮到保護受試者的權(quán)益，建議至少將以下情形納入排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.最佳矯正視力大于4.7（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）；

2.角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)低于2000個/mm²；

3.年齡低于18歲的未成年人；

4.孕期和哺乳期女性；

5.正在參與其他的藥物或者醫(yī)療器械臨床試驗者。

制定受試者退出標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計受試者退出人數(shù)及原因。

（六）臨床試驗的有效性指標(biāo)

臨床試驗的有效性指標(biāo)在每次臨床訪視中均須如實記錄。臨床試驗的有效性指標(biāo)包括但不限于：

1.最佳矯正視力

主要評價指標(biāo)為半年的產(chǎn)品有效率。

有效的定義：當(dāng)術(shù)眼最佳矯正視力達(dá)到4.7（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）。

建議至少列出在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點最佳矯正視力。需提供最佳矯正視力統(tǒng)計分析結(jié)果。

2.屈光度檢查

建議至少列出3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點的屈光度檢查結(jié)果，分析預(yù)期屈光度與實際屈光度的數(shù)據(jù)。需提供統(tǒng)計分析結(jié)果。

3.裸眼視力

建議至少列出術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點裸眼視力。需提供統(tǒng)計分析結(jié)果。

（七）臨床試驗的安全性指標(biāo)

臨床試驗的安全性指標(biāo)包括但不限于：

1.癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等

推薦在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點列出受試者的癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等。需提供統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。

2.裂隙燈下角膜的表現(xiàn)及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)。

推薦在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點觀察裂隙燈下角膜的表現(xiàn)，記錄角膜水腫、角膜皺褶等相關(guān)信息。推薦在3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點測量角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)，需提供的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。

3.前后節(jié)炎癥反應(yīng)

建議至少記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點觀察的前后節(jié)炎癥反應(yīng)，如前房浮游細(xì)胞、房水閃輝、前房積膿及眼內(nèi)炎表現(xiàn)。

4.人工晶狀體表現(xiàn)

建議記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點人工晶狀體表現(xiàn)，人工晶狀體偏位、傾斜、脫位及渾濁等。

5.后發(fā)障

建議記錄在術(shù)后1個月±3天、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點觀察受試者的后囊混濁狀況。

6.眼底

建議記錄在1周±1天、1個月±3天、6個月±1周……最終時間點觀察受試者的眼底狀況，注意有無黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜脫離等。推薦術(shù)后1個月±3天進(jìn)行OCT檢查，明確黃斑部視網(wǎng)膜情況。

7.眼內(nèi)壓

建議記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點測量受試者的眼內(nèi)壓。需提供的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。

8.二次手術(shù)率

推薦記錄術(shù)眼的因任何原因進(jìn)行的二次手術(shù)，記錄手術(shù)原因及結(jié)果。

四、參考文獻(xiàn)：

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

3.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4.瞿佳. 視光學(xué)理論和方法. 人民衛(wèi)生出版社, 2004

5.葛堅. 眼科學(xué). 人民衛(wèi)生出版社, 2005

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。