摘要：2018年7月5日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則通告，通告指出臨床指導(dǎo)原則的適用范圍、基本原則、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案、參考文獻(xiàn)以及起草單位。另附件中還給出接觸鏡臨床試驗(yàn)眼部觀察指標(biāo)和視覺、屈光和接觸鏡性能以及主觀可接受程度的評價(jià)程序。以下是指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。

為進(jìn)一步規(guī)范角膜塑形用硬性透氣接觸鏡（以下簡稱角膜塑形鏡）產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，制訂本臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

隨著角膜塑形鏡產(chǎn)品以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化，本指導(dǎo)原則將會不斷地完善和修訂。

一、適用范圍

結(jié)合法規(guī)的具體要求，要求其進(jìn)行完整的上市前臨床試驗(yàn)時(shí)，適用于本項(xiàng)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于采用塑形方法暫時(shí)改變角膜形態(tài)，達(dá)到暫時(shí)性矯正屈光不正為預(yù)期目的的硬性透氣接觸鏡產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

特殊設(shè)計(jì)的角膜塑形鏡產(chǎn)品須結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行制定其上市前臨床試驗(yàn)方案，原則上不應(yīng)低于本項(xiàng)指導(dǎo)原則的要求。

二、基本原則

申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、記錄、總結(jié)臨床試驗(yàn)結(jié)果，并保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠和可追溯。

三、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康募白⒁馐马?xiàng)

角膜塑形鏡產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。在臨床試驗(yàn)中推薦使用LogMAR視力表（也稱為EDTRS視力表），也可使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力。如為多中心臨床試驗(yàn)，不同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中使用的視力表須一致。同時(shí)涉及屈光度檢查時(shí)，均應(yīng)以受試者主覺驗(yàn)光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗(yàn)光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

以申請角膜塑形鏡上市為目的的臨床試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在兩個(gè)或者兩個(gè)以上醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，如按照同一臨床試驗(yàn)方案在3個(gè)以上（含3個(gè)）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施的臨床試驗(yàn)將視為多中心臨床試驗(yàn)。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，配戴方式必須一致，不建議采用歷史對照或非平行對照。

（三）臨床試驗(yàn)樣本量

主要評價(jià)指標(biāo)：30天的產(chǎn)品有效率。有效定義：當(dāng)裸眼視力及屈光度均達(dá)到如下臨床評價(jià)要求時(shí)為“有效”:

1.裸眼視力：裸眼視力應(yīng)大于等于0.8。

2.殘余屈光度：殘余屈光度應(yīng)小于±0.50D。

根據(jù)對照用角膜塑形鏡的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時(shí)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。

臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于本指導(dǎo)原則中規(guī)定的最低樣本量。目前，角膜塑形鏡隨機(jī)對照試驗(yàn)為與對照產(chǎn)品進(jìn)行的1:1的不少于100對（200個(gè)受試者）的臨床試驗(yàn)，要求受試者雙眼均入組觀察，雙眼數(shù)據(jù)均須納入統(tǒng)計(jì)分析，不推薦單眼患者入組。

（四）臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間

不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間不完全一致，隨訪時(shí)間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。

目前，角膜塑形鏡的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間至少為12個(gè)月。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時(shí)間點(diǎn)（至少應(yīng)包含戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月）。

（五）臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。入組過程中，應(yīng)在遵循隨機(jī)原則的基礎(chǔ)上，盡量兼顧組內(nèi)及組間均衡性，可以包括但不限于：

1.近視度數(shù)為4.00D或更低。

2.角膜曲率計(jì)及角膜地形圖。

3.柱鏡度，順規(guī)散光應(yīng)低于1.75D，逆規(guī)散光應(yīng)低于1.00D；

4.年齡（應(yīng)為實(shí)足年齡）。應(yīng)分為年齡≤13歲、13歲<年齡<18歲、年齡≥18歲共3組，研究對象應(yīng)在3組間均衡分布，年齡≤13歲、13歲<年齡<18歲組每組不小于30例。

5.治療前屈光度應(yīng)穩(wěn)定。

6.無角膜屈光手術(shù)病史。

7.眼球尤其是角膜應(yīng)健康。

8.全身狀況健康。

9.未使用影響眼球及角膜的藥物。

10.女性未妊娠，且近期無妊娠計(jì)劃。

制定受試者退出標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)受試者退出人數(shù)及原因。

（六）臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)

臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)在每次臨床訪視中均須如實(shí)記錄。臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)包括但不限于：

1.裸眼視力。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)裸眼視力。提供裸眼視力在試驗(yàn)組及對照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

2.屈光度。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的屈光度。提供屈光度在試驗(yàn)組及對照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

3.角膜地形圖。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的角膜地形圖的相關(guān)重要參數(shù)，提供試驗(yàn)組及對照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

（七）臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)

臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括但不限于：

1.癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等。推薦在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)列出受試者的癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等，需提供試驗(yàn)組及對照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

2.角膜曲率計(jì)及角膜地形圖。推薦在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的列出受試者的角膜曲率計(jì)及角膜地形圖相關(guān)重要參數(shù)，需提供試驗(yàn)組及對照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

3.角膜厚度及角膜內(nèi)皮細(xì)胞參數(shù)。推薦在基線、研究中和末次訪視時(shí)測量受試者的角膜厚度及角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)，應(yīng)分析試驗(yàn)組及對照組角膜塑形鏡對角膜厚度及角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)的影響。

4.最佳矯正視力。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的訪視時(shí)最佳矯正視力和初始最佳矯正視力分析結(jié)果，比較試驗(yàn)組及對照組中與初始最佳矯正視力相比最佳矯正視力下降1行、2行、或2行以上的受試者的比率。

5.柱鏡度。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的訪視時(shí)柱鏡度的分析結(jié)果，比較試驗(yàn)組及對照組中與初始屈光度相比，柱鏡度增加1.00D以下、1.00D至2.00D、2.00D以上受試者的比率。

6.眼內(nèi)壓。推薦在戴鏡后基線、研究中和末次訪視時(shí)測量受試者的眼內(nèi)壓，應(yīng)分析試驗(yàn)組及對照組角膜塑形鏡對眼內(nèi)壓的影響。

7.角膜塑形鏡的配適狀態(tài)。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的訪視時(shí)角膜塑形鏡的適配狀態(tài)。

8.記錄鏡片的破損率、劃痕、蛋白沉淀等情況。應(yīng)至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及最終時(shí)間點(diǎn)的訪視時(shí)鏡片的破損率、劃痕、蛋白沉淀等情況。

（八）統(tǒng)計(jì)分析方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)提供患者水平（受試者數(shù)）及病例水平（受試眼數(shù)）的主要療效指標(biāo)分析結(jié)果。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要評價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行，以評價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。全分析集中脫落病例，其主要評價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以事先說明，并于研究結(jié)束后進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要評價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行評價(jià)。不能僅將p值作為主要評價(jià)指標(biāo)的評價(jià)依據(jù)。

（九）臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

1.臨床試驗(yàn)報(bào)告。由臨床試驗(yàn)牽頭單位根據(jù)基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。各臨床試驗(yàn)單位出具臨床試驗(yàn)小結(jié)。各臨床試驗(yàn)單位不需要單獨(dú)出具分中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)假設(shè)、主要評價(jià)指標(biāo)、評價(jià)方法、對照品、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及計(jì)算依據(jù)、受試者資料、試驗(yàn)質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理及質(zhì)控措施、試驗(yàn)結(jié)果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)結(jié)論、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。

此外，需注意以下問題：

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。

（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了醫(yī)療器械治療的病例是否均納入最終的統(tǒng)計(jì)分析，失訪病例需明確失訪原因。

（3）提交療效評價(jià)與安全性評價(jià)統(tǒng)計(jì)過程中所涉及的原始數(shù)據(jù)。

（4）報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。

2.統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并出具總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。應(yīng)對隨機(jī)對照部分和單組部分?jǐn)?shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并出具相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央注冊或中央隨機(jī)系統(tǒng)分配治療。應(yīng)對所有入選的受試者進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，遇有不清楚的問題時(shí)，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)的監(jiān)查員與原始記錄核對。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)至少包括如下4部分內(nèi)容：

（1）臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗(yàn)人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

（2）基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、生命體征及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行描述；

（3）療效/效果評價(jià)：應(yīng)對全分析集和符合方案集分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；

（4）安全性評價(jià)時(shí)，應(yīng)對所有入組的受試者進(jìn)行分析，不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件。同時(shí)，詳細(xì)描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。

四、參考文獻(xiàn)：

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會令第25號）

3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4.Guidance for Premarket Submissions of Orthokeratology Rigid Gas Permeable Contact Lenses. （美國FDA）

5.瞿佳.《視光學(xué)理論和方法》人民衛(wèi)生出版社 2004

6.葛堅(jiān).《眼科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社 2005

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心起草并負(fù)責(zé)解釋。