引言：醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是證明擬上市醫(yī)療器械產(chǎn)品能否安全有效使用的重要方法，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性與合理性，試驗(yàn)過程的規(guī)范性與嚴(yán)謹(jǐn)性直接影響到試驗(yàn)結(jié)果的正確與否，從而關(guān)系到對(duì)擬上市產(chǎn)品安全性與有效性的正確判斷。隨著國家對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及對(duì)科學(xué)監(jiān)管理念貫徹力度的不斷加強(qiáng)，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)工作將不斷規(guī)范化、科學(xué)化，審評(píng)技術(shù)含量將不斷提高。因此，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料編寫指導(dǎo)原則》，涉及產(chǎn)品注冊(cè)、臨床評(píng)價(jià)以及臨床試驗(yàn)等，有效地規(guī)范了醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)工作，切實(shí)提高了中心技術(shù)審評(píng)質(zhì)量和效率。以下是指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。

　　為進(jìn)一步規(guī)范無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料要求，指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的無源植入性醫(yī)療器械的申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

　　本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對(duì)該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批，以及申請(qǐng)人對(duì)該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料的準(zhǔn)備工作。

　　本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和管理法規(guī)的不斷完善，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

　　一、適用范圍

　　本指導(dǎo)原則適用于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類無源植入性醫(yī)療器械。

　　二、基本原則

　　申請(qǐng)人應(yīng)按照相關(guān)要求提供申報(bào)資料，在此基礎(chǔ)上，本指導(dǎo)原則對(duì)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào))中的試驗(yàn)產(chǎn)品描述、臨床前研究資料、臨床試驗(yàn)方案部分給予指導(dǎo)。

　　三、試驗(yàn)產(chǎn)品描述

　　應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)用醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)原理、工作原理、產(chǎn)品特征、結(jié)構(gòu)組成及圖示、制造材料、包裝材料、型號(hào)規(guī)格及其劃分依據(jù)、主要生產(chǎn)工藝、交付狀態(tài)、作用機(jī)理、適用范圍等內(nèi)容。

　　(一)設(shè)計(jì)原理及工作原理

　　1. 通過醫(yī)學(xué)理論、病變特征、同現(xiàn)有器械和/或治療方法在臨床使用風(fēng)險(xiǎn)和受益方面的對(duì)比等闡述產(chǎn)品研發(fā)背景;

　　2. 闡述產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理及工作原理并同時(shí)提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、使用方法、操作圖示等。

　　(二)產(chǎn)品特征

　　對(duì)產(chǎn)品特征進(jìn)行描述，重點(diǎn)描述區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征;提供區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征的設(shè)計(jì)依據(jù)。

　　(三)結(jié)構(gòu)組成及圖示

　　1. 明確說明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成，包含配件/附件;如產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成為系統(tǒng)，應(yīng)分別進(jìn)行描述。

　　2. 提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖、實(shí)物圖及整體剖面結(jié)構(gòu)圖，關(guān)鍵位置應(yīng)提供局部工程結(jié)構(gòu)圖及剖面結(jié)構(gòu)圖;結(jié)構(gòu)圖中應(yīng)標(biāo)明部件名稱及重要尺寸信息，測量位置(如適用)應(yīng)明確。

　　(四)制造材料

　　1. 列表明確各組成部分的制造材料。列表中應(yīng)同時(shí)明確配方(如適用)并注明各成分的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、牌號(hào)(如有)、供應(yīng)商、商品名(如有)、預(yù)期與人體接觸時(shí)間和方式等。提供材料列表時(shí)，應(yīng)注意以下方面：

　　(1)材料為混合物的應(yīng)明確比例。

　　(2)組成部分為分層分段結(jié)構(gòu)的應(yīng)分別描述制造材料;

　　(3)應(yīng)與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示有明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系;

　　(4)明確材料符合的標(biāo)準(zhǔn)(如適用)。

　　2. 概述制造材料與安全性相關(guān)質(zhì)控措施，如入廠質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告總結(jié)。

　　3. 特殊材料如可生物吸收材料應(yīng)提供材料選擇依據(jù)。

　　4. 若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在液體中，則提供液體的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評(píng)價(jià)資料總結(jié)。

　　(五)包裝材料

　　1. 列表明確產(chǎn)品的初包裝材料;

　　2. 提供初包裝圖示，標(biāo)明包裝尺寸、容積(如適用)信息;

　　3. 明確與產(chǎn)品一起銷售的配件/附件包裝情況;

　　4. 初包裝材料的安全性評(píng)價(jià)資料(如適用，例如液體類產(chǎn)品)，如初包裝材料與產(chǎn)品的相容性。

　　(六)型號(hào)規(guī)格及其劃分依據(jù)

　　1. 型號(hào)、規(guī)格應(yīng)能區(qū)分和識(shí)別同一家企業(yè)生產(chǎn)但具有不同功能范圍、技術(shù)特征的產(chǎn)品。

　　2. 如含有多種型號(hào)產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)屬于同一注冊(cè)單元。

　　3. 如分別規(guī)定了型號(hào)和規(guī)格，應(yīng)首先明確型號(hào)間的所有區(qū)別，再明確同一型號(hào)下不同規(guī)格產(chǎn)品間的所有區(qū)別;必要時(shí)附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明。

　　4. 采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

　　(七)主要生產(chǎn)工藝

　　1. 概述產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點(diǎn);

　　2. 概述生產(chǎn)過程中各種加工助劑(如溶劑、催化劑)的使用情況及對(duì)雜質(zhì)(如殘留單體、小分子殘留物等)的控制情況。

　　(八)交付狀態(tài)

　　明確醫(yī)療器械產(chǎn)品是否以無菌狀態(tài)提供，明確滅菌方式及貨架有效期。說明產(chǎn)品是一次性使用還是重復(fù)使用。

　　(九)適用范圍

　　明確適用人群、適應(yīng)證、禁忌癥，適用范圍不應(yīng)與擬開展的臨床試驗(yàn)入/排標(biāo)準(zhǔn)矛盾。

　　四、臨床前研究資料

　　對(duì)于首次用于植入性醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

　　(一)實(shí)驗(yàn)室研究總結(jié)

　　研究總結(jié)應(yīng)至少包含以下要素：

　　1. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔?

　　2. 驗(yàn)證項(xiàng)目及其接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)方法以及三者的確定依據(jù)，如為企業(yè)自建的實(shí)驗(yàn)方法，應(yīng)同時(shí)提供方法學(xué)研究總結(jié);

　　3. 實(shí)驗(yàn)用規(guī)格、型號(hào)選擇的依據(jù);

　　4. 實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量的確定依據(jù)，適用項(xiàng)目宜結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮;

　　5. 結(jié)果分析，適用時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;方案偏離分析;

　　6. 結(jié)論。

　　(二)生物相容性評(píng)價(jià)研究資料

　　參照相關(guān)法規(guī)、規(guī)章及GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)，提供完備的生物相容性評(píng)價(jià)報(bào)告;未采用GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)提供依據(jù)。

　　(三)生物安全性研究資料

　　1. 含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品，概述組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程，闡述來源(包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié))，應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定(如有)，并提供相應(yīng)支持性資料;

　　2. 描述生產(chǎn)過程中對(duì)病毒、其他病原體去除或滅活方法，提供病毒滅活驗(yàn)證報(bào)告;

　　3. 描述生產(chǎn)過程中對(duì)免疫原性物質(zhì)去除方法，提供對(duì)免疫原性物質(zhì)去除方法的驗(yàn)證報(bào)告(如適用);

　　4. 可參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2017年修訂版)》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào))、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào))提供相關(guān)資料。

　　(四)滅菌/消毒工藝研究總結(jié)

　　(五)產(chǎn)品有效期和包裝研究總結(jié)

　　研究總結(jié)中至少包含以下要素：

　　1. 貨架有效期;

　　2. 有效期研究方法，如為加速老化實(shí)驗(yàn)應(yīng)明確條件并確認(rèn)實(shí)驗(yàn)條件的適宜性;

　　3. 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究和包裝完整性研究總結(jié);

　　4. 運(yùn)輸及儲(chǔ)運(yùn)條件。

　　(六)動(dòng)物試驗(yàn)研究總結(jié)(如適用)

　　研究總結(jié)應(yīng)至少包含以下要素：

　　1. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔?

　　2. 動(dòng)物種類、模型及其確定依據(jù);

　　3. 動(dòng)物數(shù)量及其確定依據(jù);

　　4. 實(shí)驗(yàn)用器械樣品選擇依據(jù);

　　5. 是否采用對(duì)照研究，對(duì)照用醫(yī)療器械的確定依據(jù);

　　6. 研究指標(biāo)的確定依據(jù);

　　7. 觀察時(shí)間點(diǎn)的確定依據(jù);

　　8. 實(shí)驗(yàn)方法描述;

　　9. 研究指標(biāo)結(jié)果分析，適用時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，方案偏離分析;

　　10. 實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

　　為保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的規(guī)范性，建議在符合相關(guān)規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)要求的實(shí)驗(yàn)室開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

　　五、臨床試驗(yàn)方案

　　(一)臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)要求，并提交證明臨床試驗(yàn)方案科學(xué)合理性的分析資料如主要研究終點(diǎn)、對(duì)照組選擇、樣本量、隨訪時(shí)間等的確定依據(jù)。

　　(二)如國內(nèi)有適用的指導(dǎo)原則，建議參照指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì);如無，可參照《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào))第三章第四部分要求。

　　六、參考文獻(xiàn)

　　1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(中華人民共和國國務(wù)院令第680號(hào))

　　2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào))

　　3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào))

　　4. 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào))

　　5.《關(guān)于發(fā)布動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2017年修訂版)的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào))

　　6.《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào))

　　7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào))