3D打印椎間融合器技術(shù)審評要點

 本審評要點旨在指導(dǎo)注冊申請人對3D打印椎間融合器產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本審評要點是對3D打印椎間融合器產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對醫(yī)療器械注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

一、適用范圍

本審評要點適用于3D打印椎間融合器產(chǎn)品注冊,3D打印椎間融合器產(chǎn)品通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等增材制造工藝制造。該產(chǎn)品不包括對特殊設(shè)計的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、可撐開型、分體組合式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本審評基本要求中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-03-04，管理類別為三類。

二、基本要求

3D打印椎間融合器可參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求提交研究資料。

三、風(fēng)險管理

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別3D打印椎間融合器產(chǎn)品的設(shè)計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供3D打印椎間融合器產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當(dāng)?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

四、產(chǎn)品研究

3D打印椎間融合器研究資料需重點關(guān)注以下方面要求：

（一）產(chǎn)品的物理和化學(xué)性能

3D打印椎間融合器的原材料質(zhì)控要求、關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元、理化性能研究及缺陷控制、產(chǎn)品的金屬離子析出研究可參考《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交研究資料。

（二）產(chǎn)品的機械性能

1. 3D打印椎間融合器的動靜態(tài)力學(xué)試驗

建議按照YY/T 0959標(biāo)準(zhǔn)實施動靜態(tài)力學(xué)性能試驗，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉(zhuǎn)的動靜態(tài)力學(xué)測試報告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動靜態(tài)力學(xué)測試報告。測試報告應(yīng)包含測試樣品信息、設(shè)備型號、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤高度、實際試驗圖片、各個樣品靜態(tài)測試載荷-位移曲線和動態(tài)測試載荷-循壞次數(shù)曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相應(yīng)信息。請考慮不同型號規(guī)格融合器的植骨區(qū)尺寸（如適用）、側(cè)開口窗尺寸（如適用）、傾角、長度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進行上述試驗，并提供選擇依據(jù)。請分別提供頸椎和胸腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗結(jié)果在臨床應(yīng)用中可接受的依據(jù)，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，以及失效形式的差異，如多孔結(jié)構(gòu)斷裂形式、粉末析出等情況進行具體描述，需分析論證可接受性。

2. 3D打印椎間融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗

建議按照YY/T 0960規(guī)定的試驗方法評價3D打印椎間融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。

3. 3D打印椎間融合器的抗沖擊性能

考慮到3D打印椎間融合器在打入椎體間隙時，敲擊可能造成融合器多孔結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)與實體結(jié)合處發(fā)生斷裂失效，建議結(jié)合椎間融合器結(jié)構(gòu)設(shè)計（多孔結(jié)構(gòu)和實體結(jié)構(gòu)）、持取器與融合器的機械配合設(shè)計、不同設(shè)計的植入椎間隙的阻力等因素，提供產(chǎn)品的抗沖擊性能研究資料。

4. 3D打印椎間融合器的防脫出性能

考慮3D打印椎間融合器在植入初期未形成骨長入的情況下存在脫出的風(fēng)險，建議結(jié)合椎間融合器表面防脫出結(jié)構(gòu)設(shè)計，提供3D打印椎間融合器的防脫出性能研究資料。

（三）生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評價，需結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風(fēng)險評價，必要時根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進行生物學(xué)試驗。

（四）熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素

考慮到3D打印椎間融合器多孔結(jié)構(gòu)可能存在殘留粉末和細(xì)菌尸體，需要針對熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素進行驗證。

（五）MRI相容性測試

如申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI相容性的相關(guān)驗證，應(yīng)根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結(jié)果。如申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI相容性的相關(guān)驗證，應(yīng)重點明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險。

（六）清洗和滅菌研究

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應(yīng)采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證?？紤]到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗證應(yīng)由申請人完成。

（七）穩(wěn)定性研究

3D打印椎間融合器的有效期驗證可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》。

（八）動物試驗

3D打印椎間融合器產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)特征對骨長入效果的影響，關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長入深度、骨長入時間、局部組織反應(yīng)的評價等。如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進行等同性論證，通過動物試驗證明該多孔結(jié)構(gòu)對骨生長的效果。如需開展動物試驗研究，需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（第一部分：決策原則和第二部分：實驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證）進行，并遵循3R原則；需關(guān)注動物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。

五、臨床研究

該產(chǎn)品目前尚不屬于《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中規(guī)定的免于進行臨床評價的產(chǎn)品情形，申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。臨床評價可以根據(jù)產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，通過開展臨床試驗，或者通過對同品種醫(yī)療器械臨床文獻資料、臨床數(shù)據(jù)進行分析評價，證明醫(yī)療器械安全、有效。

（一）同品種醫(yī)療器械評價路徑

詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價的要求。

（二）臨床試驗評價路徑

對于選擇開展臨床試驗的情況，可參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容，并提交完整的臨床試驗資料。

申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗資料。

六、說明書

產(chǎn)品說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

七、其他

3D打印椎間融合器產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求可參考《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交研究資料。詳述3D打印椎間融合器產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，如設(shè)計軟件、打印設(shè)備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進行控制。