引言：FDA是全球最早成立的政府醫(yī)藥監(jiān)管組織之一，發(fā)布的許多制度對全球醫(yī)療器械監(jiān)管及醫(yī)療器械上市許可有積極影響。近日，F(xiàn)DA發(fā)布上市前批準申請(PMA)規(guī)定的批準后研究處理程序。一起來了解。

根據(jù)美國相關(guān)規(guī)定，為了提供批準器械安全性和有效性的合理或持續(xù)保證，F(xiàn)DA可能要求進行批準后研究(post-approval study，PAS)，通常是臨床或非臨床研究，旨在收集特定數(shù)據(jù)，以處理關(guān)于批準的醫(yī)療器械上市后性能或經(jīng)驗的問題。當FDA不確定器械的特定受益或風險，但是在上市前批準、器械總體受益-風險概況的背景下不確定度可以接受時，可以接受在上市后環(huán)境（而非上市前）中收集特定數(shù)據(jù)。
　　FDA在2006年為PAS計劃建立了內(nèi)部跟蹤系統(tǒng)，包括建立批準后研究計劃數(shù)據(jù)庫，還可以在醫(yī)療器械咨詢委員會小組公開會議期間，提供特定PAS要求的狀態(tài)更新。
　　2021年5月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了《上市前批準申請(Premarket Approval Application，PMA)規(guī)定的批準后研究處理程序》文件。該文件旨在通過提供程序信息、遞交材料和審查的建議等相關(guān)信息，幫助利益相關(guān)者理解作為PMA批準條件規(guī)定的PAS要求?，F(xiàn)就有關(guān)內(nèi)容概述如下：
　　一、PMA批準單中批準后研究要求
　　PMA批準單會說明有關(guān)要求的特定信息，擬將在PMA批準單中描述以下信息：研究設(shè)計、目標、人群、需要收集的終點、隨訪持續(xù)時間和評估的頻率、主要終點數(shù)據(jù)分析計劃的高水平描述。通常還規(guī)定PAS時間表，包括受試者入選節(jié)點、報告提交時間表、完成時間表等。申請方應(yīng)當在PMA批準之前制定PAS方案，幫助確保PAS實現(xiàn)其目標并及時完成。
　　二、批準后研究方案
　　PMA批準之后，以補充材料的形式，提交和審查PAS方案以及對已批準方案進行后續(xù)變更。
　?。ㄒ唬㏄AS方案建議包括以下要素：背景（例如：器械的監(jiān)管歷史記錄、器械的簡要說明、使用適應(yīng)癥）、研究目的、研究目標、研究設(shè)計、研究人群、入選和招募計劃、在適用情況下的樣本量計算、適用時的主要終點和次要終點、確定不良事件、程序、隨訪計劃、基線和隨訪評估的說明、研究時間表等。
　?。ǘ┡鷾屎笱芯糠桨笇彶?br/>　　可能要求進行PAS作為批準條件時，F(xiàn)DA擬將在PMA審查期間與申請方一起交互式審查PAS方案，以便將這些信息作為批準條件的一部分納入到PMA批準單中。
　　如果PMA批準時尚未制定PAS方案，則可在具有PAS概述的情況下批準PMA。FDA擬將要求在PMA批準日期后30個日歷日內(nèi)必須以PMA補充材料的形式提交PAS方案，作為PMA批準單中批準條件的一部分。FDA力爭在PMA批準后60個日歷日內(nèi)完成其對研究方案的審查。擬將在收到后30個日歷日內(nèi)完成PAS方案的審查并答復(fù)。申請方應(yīng)當優(yōu)先處理任何方案補正通知的解答。
　?。ㄈ┤绾翁峤灰雅鷾实呐鷾屎笱芯糠桨傅淖兏?br/>　　如果對已批準的PAS方案提出變更，則應(yīng)當提交PMA補充材料。如果對受試者入選節(jié)點和完成時間表提出變更，可能會延遲PAS的完成，則應(yīng)當與PAS方案一起提交修訂，作為PMA補充材料的一部分。補充材料應(yīng)當包括變更受試者入選節(jié)點和完成時間表的理由。
　　FDA擬將促進與申請方及時討論PAS方案的問題。如果在PMA批準后60個日歷日內(nèi)，由于需要由申請方處理卻尚未解決的補正通知，PAS計劃數(shù)據(jù)庫中會將該PAS狀態(tài)歸類為“方案延誤”。
　　三、提交批準后研究報告
　　FDA通過審查提交的研究報告跟蹤并評價PAS的執(zhí)行。中期報告是指在PAS完成之前提交的有關(guān)狀態(tài)的書面報告，通常有兩種類型的中期報告：“入選狀態(tài)報告”和“PAS進度報告”。前者應(yīng)當提供進度，后者應(yīng)當在PAS完成之前描述其狀態(tài)，包括受試者統(tǒng)計以及器械性能、安全性和有效性數(shù)據(jù)。最終PAS報告是已完成或已終止的PAS研究的書面報告。
　　通常，F(xiàn)DA擬將在批準單中要求每六個月提交一次PAS進度報告，直至完成受試者入選，之后每年提交一次；對于不入選新受試者的PAS（例如：上市前隊列延長隨訪），研究前兩年每六個月提交一次PAS進度報告，之后，從PMA批準日期或其他協(xié)商開始日期起，每年提交一次PAS進度報告。
　　必須按照PMA批準單的要求實行報告計劃，直至提交最終PAS報告。通常，擬將在批準單中要求，在研究完成（即最后一名受試者最后一次隨訪日期）后不遲于三個月提交最終PAS報告。
　　四、中期和最終批準后研究報告的內(nèi)容和格式
　　建議PAS報告（中期和最終）在獨立的章節(jié)中清楚指明下列信息。所有報告應(yīng)當包含下列數(shù)據(jù)，并按照批準單中的時間表提交：
　　1.基本信息：PMA申請編號以及適用的補充材料編號、申請方名稱和聯(lián)系信息、最初PMA或適用的補充材料批準日期、PAS方案批準日期以及適用的修訂批準日期、器械商品名和型號、報告提交日期、報告納入的數(shù)據(jù)說明，包括遞交材料的類型等。
　　2.PAS入選狀態(tài)報告
　　在完成入選之前，申請方應(yīng)當提交入選狀態(tài)報告，以便FDA跟蹤進度，包括：研究方案的批準日期、受試者入選開始日期和預(yù)期完成日期、已入選的受試者人數(shù)、對比目標日期和實際入選日期等。
　　3. PAS進度報告
　　包括：研究目的（含研究目標以及主要和次要研究終點）、研究人群的描述、報告的開始和結(jié)束日期、報告所包括分析的數(shù)據(jù)庫截止日期、受試者和醫(yī)生發(fā)起的終止、安全性和/或有效性數(shù)據(jù)的總結(jié)以及到目前為止研究結(jié)果的解釋等。
　　4. 最終批準后研究狀態(tài)報告
　　包括（如適用）：研究目的（含目標以及主要和次要終點）、研究人群的描述、最終報告涉及周期的開始日期和結(jié)束日期、與目標相比已入選受試者的最終統(tǒng)計、最終統(tǒng)計分層、受試者失訪、結(jié)果的總結(jié)和解釋、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結(jié)果等。
　　五、中期批準后報告評價
　　PAS進度報告：FDA在評價PAS進度報告時擬將考慮數(shù)項因素，包括：報告內(nèi)容的完整性、受試者入選節(jié)點、進度延遲或未能達到的原因和解決方案、方案依從性以及方法偏差原因、器械的性能和上市后安全性與有效性。
　　FDA擬將在遞交材料接收日期后30個日歷日內(nèi)審查PAS中期報告，可能以交互方式和/或通過補正通知函要求獲得其他信息。如果數(shù)據(jù)不充分或會引起安全性和/或有效性問題，F(xiàn)DA可能會酌情采取合規(guī)性措施或強制措施。
　　六、最終PAS報告評價
　　最終PAS報告應(yīng)當描述研究方法和結(jié)果。在評價最終PAS報告時擬將考慮多項因素，包括：報告內(nèi)容的完整性、PAS方案中方法的依從性以及方法偏差原因、報告中的數(shù)據(jù)評價，以評估器械的性能、安全性和有效性、評價是否滿足PMA批準單中確定的批準條件。
　　FDA擬將在遞交材料接收日期后60個日歷日內(nèi)審查最終PAS報告?？赏ㄟ^交互式審查過程和/或通過補正通知函要求提供其他信息。
　　如果已滿足PAS要求，將向申請方發(fā)送信函說明。
　　七、申請方的報告狀態(tài)
　　FDA在評估申請方的報告狀態(tài)后，在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布各項報告狀態(tài)。如下表1 所述。

表1：報告狀態(tài)類別

　　八、研究狀態(tài)
　　FDA擬將在審查PMA補充材料、入選狀態(tài)報告、PAS進度報告、最終PAS報告之后確定PAS狀態(tài)。根據(jù)情況，PAS進度和狀態(tài)的考慮因素包括：
　　1. 評估方案批準的狀態(tài)；
　　2. 批準PAS方案之后，評估以下方面：
　　a. 是否達到研究受試者入選節(jié)點
　　b. 進度以及數(shù)據(jù)累計
　　c. 提交最終PAS 報告
　　根據(jù)以上內(nèi)容，F(xiàn)DA擬將考慮在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布適當狀態(tài)類別。包括：

　　九、無法完成批準后研究
　　申請方無法或不適于完成PAS，應(yīng)當盡快通知FDA。如果FDA認為無法按照設(shè)計完成PAS，或者由于數(shù)據(jù)不充分，擬將與申請方討論重新設(shè)計PAS、制定新的PAS方案和時間表以滿足PAS的要求。
　　如果FDA確定申請方不符合PAS要求，在特定情況下可以撤回對PMA的批準。在適當情況下，可根據(jù)第522節(jié)命令上市后監(jiān)督。未能或拒絕遵守第522節(jié)是禁止的行為，器械屬于貼假商標。違反相關(guān)法規(guī)可能受到監(jiān)管措施，包括扣押、禁制令、起訴或民事罰款。
　　十、批準后研究信息的公開披露
　　在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布關(guān)于PAS的特定信息，包括：基本信息（PMA編號、申請方名稱、器械名稱、PAS名稱和狀態(tài)等）、PAS基本參數(shù)（研究設(shè)計、分析類型、研究人群等）、詳細的PAS參數(shù)（研究設(shè)計的詳細描述、受試者入選節(jié)點、要求的樣本量、數(shù)據(jù)收集的詳細描述等）、PAS中期報告數(shù)據(jù)（已入選的受試者和中心的數(shù)量、中期安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結(jié)果）、最終PAS報告結(jié)果（最終入選的研究受試者和研究中心數(shù)量、受試者隨訪率、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)和結(jié)果等）、報告信息（進度報告和最終報告計劃、中期報告和最終報告的到期日、進度報告和最終報告的接收狀態(tài)類別等）。
　　以上是對FDA該文件主要內(nèi)容的簡介，對其進行研究探討，有助于借鑒國際先進經(jīng)驗和工作方式，提高我國醫(yī)療器械的審評效率，從而更好地促進我國醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。