體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

（公開征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在給出體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包（以下簡(jiǎn)稱套包）注冊(cè)具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對(duì)套包上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評(píng)價(jià)，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)套包的一般要求，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包，按照體外膜氧合的臨床操作規(guī)范，用于需要開展體外膜氧合的患者。將體內(nèi)血液引出體外，經(jīng)過氧合器具進(jìn)行氣體交換，然后在血泵推動(dòng)下回輸體內(nèi)，能夠?qū)毙院粑?或循環(huán)衰竭患者進(jìn)行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用時(shí)間通常大于24小時(shí)，可以包括膜式氧合器、體外循環(huán)管路、泵頭等組件，血液通路常帶有不同材質(zhì)的涂層。

本指導(dǎo)原則的套包為無源醫(yī)療器械，不包含心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)最多持續(xù)使用6小時(shí)的膜式氧合器及附件、其他血管通路（如動(dòng)靜脈插管、一次性使用吸引管、動(dòng)脈管路血液過濾器等），以及有源醫(yī)療器械。套包以無菌、無熱原狀態(tài)提供，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)）中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項(xiàng)下06-00心肺轉(zhuǎn)流器具。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）、《輸血、透析和體外循環(huán)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通告2020第79號(hào)）等文件的規(guī)定，解釋申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。描述產(chǎn)品適用范圍，明確臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間、推薦最高和最低血液流量、氣體流量、氣血比例等使用參數(shù)。產(chǎn)品按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

描述套包工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時(shí)提供圖示說明。帶有涂層的產(chǎn)品應(yīng)列明涂層成分。

型號(hào)規(guī)格：應(yīng)當(dāng)明確套包各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。

包裝說明：提供套包包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息與資料。

3.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

上市和銷售情況、研發(fā)情況、不良事件情況（如適用）。

參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

應(yīng)詳細(xì)說明同類或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)套包與已上市套包（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目宜包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等內(nèi)容，建議以列表方式列出。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

4.適用范圍

（1）適用范圍；

（2）預(yù)期使用環(huán)境，臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間；推薦最高和最低血液流量、氣體流量等；

（3）適用人群：建議注明不同流量型號(hào)推薦的適用體重患者。如還有對(duì)適用患者有特殊要求，應(yīng)注明；

（4）禁忌證（如適用）。

5.原材料控制

套包組件的原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規(guī)使用過程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。

提交套包所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用于最新有效版本，下同）等文件要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于首次用于套包的新材料，應(yīng)提供其適用人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。原材料常見標(biāo)準(zhǔn)如《GB 15593輸血(液)器具用軟聚氯乙烯塑料》、《YY/T 1628醫(yī)用輸液、輸血器具用聚氯乙烯粒料》、《YY/T 0242醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、《YY/T 0114醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、《YY/T 0806醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購材料，則應(yīng)要求提交該原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。同時(shí)提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi)容。所有研究建議選擇典型性型號(hào)進(jìn)行，部分項(xiàng)目研究可選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照品作為比較，驗(yàn)證方法和結(jié)果分析應(yīng)具有科學(xué)性，研究資料應(yīng)包含套包各組件適宜的性能。確定研究條件時(shí)，建議盡量選擇臨床最嚴(yán)格使用環(huán)境。對(duì)產(chǎn)品性能考驗(yàn)最嚴(yán)格的參數(shù)，考慮在不同使用情況（如最高和最低血液流量等）下分別進(jìn)行研究。所選擇的液體介質(zhì)應(yīng)有科學(xué)性，并考慮目標(biāo)物質(zhì)、臨床使用時(shí)實(shí)際接觸液體如人體血液的生理特性等性質(zhì)來確定。

至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計(jì)特征

提供氧合器中空纖維膜的物理、化學(xué)等性能表征文件。常見項(xiàng)目包括壁厚、內(nèi)外徑、拉伸強(qiáng)度、膜內(nèi)外承受壓力、斷裂伸長(zhǎng)率、氣體（如氮?dú)猓┝髁俊⑷軇?稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結(jié)構(gòu)和膜參數(shù)的特性項(xiàng)目（如膜切面結(jié)構(gòu)等），宜包括使用性能的研究文件。建議提供中空纖維膜符合GB/T 16886.1系列標(biāo)準(zhǔn)要求的生物學(xué)評(píng)價(jià)文件。

應(yīng)列明套包各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個(gè)部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的研究文件。研究方法可參考《YY 0604 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血?dú)饨粨Q器（氧合器）》、《YY 1048心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》、《YY/T 1492 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 表面涂層產(chǎn)品通用要求》、《YY/T 0730 心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《中華人民共和國(guó)藥典》等適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中條款。帶有涂層的產(chǎn)品，建議先完成涂層特性的驗(yàn)證，再開始產(chǎn)品相關(guān)性能的研究。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。

套包若在不同年齡段人群均有使用，設(shè)計(jì)特征應(yīng)包括對(duì)不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析、針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)輸出文件。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料商品名及牌號(hào)、使用時(shí)材料及添加劑組成比例。有機(jī)高分子材料還應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、平均分子量（如適用），金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號(hào)。

（2）涂層特性研究（如有）

產(chǎn)品帶有涂層時(shí)，應(yīng)說明涂層作用原理，提供涂層成分、性能特性等研究和支持性文件。常見項(xiàng)目包括有效性、覆蓋度、穩(wěn)定性，以及對(duì)被涂敷材料/部件結(jié)構(gòu)、性能的影響等研究。

根據(jù)涂層宣稱的性能，建議提供其對(duì)器械表面進(jìn)行修飾后，對(duì)比無涂層或/和不同材質(zhì)涂層等產(chǎn)品性能的研究文件。以宣稱改善套包血液相容性的肝素涂層舉例，研究項(xiàng)目可選擇：抑制血液成分（蛋白質(zhì)和細(xì)胞）的沉積、減少血小板活化和吸附、避免過度激活凝血過程、減弱炎癥反應(yīng)指標(biāo)如補(bǔ)體系統(tǒng)激活、穩(wěn)定血液成分 (血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等)、限制血漿游離血紅蛋白上升、其他適宜反映血液相容性的指標(biāo)等。

建議采用適宜方法對(duì)涂層進(jìn)行定性、定量研究，觀察或驗(yàn)證涂層的覆蓋度，例如：對(duì)含有肝素涂層的覆蓋度，可選擇通過陽離子染料（如甲苯胺藍(lán)）處理后進(jìn)行驗(yàn)證。涂層穩(wěn)定性研究時(shí)，可選擇適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續(xù)推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩(wěn)定性能。

建議說明涂層使用時(shí)副作用、禁忌證和關(guān)聯(lián)其他物質(zhì)使用時(shí)的相互作用。

（3）套包物理性能：

①提供套包各組件的物理性能研究文件，常見項(xiàng)目：外觀、尺寸、容量、無滲漏、連接強(qiáng)度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預(yù)充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩(wěn)定性等）（如適用）、空氣過濾器濾除率（如適用）、泵管（如適用）等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

（4）套包使用性能常見項(xiàng)目：氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞（血漿游離血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞等）、熱交換系數(shù)（如適用）、泵頭性能（如磁場(chǎng)強(qiáng)度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜觀察最高血液流量、不同氣血比例下的數(shù)值。如產(chǎn)品有特殊功能，應(yīng)有專門的規(guī)定和研究文件。

（5）套包化學(xué)性能常見項(xiàng)目：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛?、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

（6）套包其他性能常見項(xiàng)目：無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原、產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效期。

（7）觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置：套包的使用會(huì)持續(xù)一定的時(shí)間。因此，對(duì)以下性能項(xiàng)目的觀察時(shí)間應(yīng)不短于產(chǎn)品推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間。

涉及項(xiàng)目至少包括：無滲漏、連接強(qiáng)度、耐溫性能、流量、使用性能、涂層性能、血液側(cè)壓力降、氣體側(cè)壓力降（如適用）等。研究的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)建議至少為產(chǎn)品使用0-6小時(shí)、推薦使用最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)的最后6小時(shí)（該時(shí)間點(diǎn)宜在完成推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間后開展檢測(cè)），可適當(dāng)設(shè)置中間觀察時(shí)間點(diǎn)。除血液項(xiàng)目在觀察時(shí)間點(diǎn)采用血液進(jìn)行循環(huán)外，其他時(shí)間和非血液觀察項(xiàng)目，可使用適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液）進(jìn)行循環(huán)。

上述項(xiàng)目在各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)宜保持穩(wěn)定。建議全程觀察滲漏及液體流量的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品各連接處均不應(yīng)發(fā)現(xiàn)滲漏或故障。

2.安全性研究

套包可能會(huì)包含增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑、單體、金屬等物質(zhì)，會(huì)在臨床使用過程中遷移進(jìn)入人體，這些物質(zhì)具有潛在毒性或應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，至少應(yīng)開展模擬實(shí)際使用情況下，毒性物質(zhì)遷移量檢測(cè)和安全性分析。

建議選擇臨床使用風(fēng)險(xiǎn)最高，適當(dāng)考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號(hào)作為典型型號(hào)，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（推薦使用最大、最小血液流量下，37℃，循環(huán)推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間等），在最初24小時(shí)，以24小時(shí)及其倍數(shù)時(shí)間為間隔，適當(dāng)設(shè)置若干中間觀察點(diǎn)，直至最終時(shí)間點(diǎn)時(shí)，分別對(duì)浸提溶液進(jìn)行上述物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對(duì)不同人群生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

3.生物相容性評(píng)價(jià)研究

套包與循環(huán)血液的累計(jì)接觸時(shí)間通常大于24小時(shí)，建議參考GB/T 16886.1系列標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)包含全部原材料的典型性型號(hào)開展生物學(xué)評(píng)價(jià)，所有與循環(huán)血液接觸的組件均需評(píng)價(jià)。

4.生物安全性研究

如套包含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如產(chǎn)品涂層中帶有動(dòng)物源性材料成分。建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào)）等文件的要求，提供相關(guān)材料的生物安全性研究資料等文件。具體包括說明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過程；闡述來源并描述生產(chǎn)過程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)等。涉及同種異體來源物質(zhì)的，至少還應(yīng)參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào)）等文件的要求，提供相關(guān)病毒滅活工藝驗(yàn)證等資料。

5. 滅菌工藝、有效期和包裝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品技術(shù)要求條款（含涂層相關(guān)性能等）和包裝完整性，可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化研究應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》等標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質(zhì)等），建議不采用加速老化方式，僅通過實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證來確認(rèn)有效期。

提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，常見項(xiàng)目如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

該部分要求請(qǐng)參考對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則文件。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述套包的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)過程。

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)（包括涂層生產(chǎn)、涂布和檢測(cè)等，如適用）、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響。確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。含有涂層的產(chǎn)品，建議選擇適宜時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)涂層相關(guān)指標(biāo)，如生物負(fù)載、涂層定性、定量等。對(duì)生產(chǎn)加工過程使用的涂層（如適用）、所有助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）臨床評(píng)價(jià)文件

套包目前不屬于《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》收錄產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)文件。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定等文件。

可參考YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其是上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。套包必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。同時(shí)提供套包產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾：

－風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施；

－綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；

－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見危險(xiǎn)（源）及危險(xiǎn)（源）分析清單（說明危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見事件序列、危險(xiǎn)情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容等。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。常見的參考標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則如：《YY 0604 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血?dú)饨粨Q器（氧合器）》、《YY 1048心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》、《YY/T 1492 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 表面涂層產(chǎn)品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 離心泵泵頭》、《中華人民共和國(guó)藥典》、《一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第6號(hào)）、《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第78號(hào)）等。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，建議在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、進(jìn)入人體液體接觸的組件，應(yīng)注明其原材料符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或牌號(hào)）、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、比例或含量。規(guī)定套包原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。

應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別，建議明確描述各型號(hào)產(chǎn)品適用人群、臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間、推薦最高和最低血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。

2.性能指標(biāo)

套包中各組件應(yīng)有適宜的性能指標(biāo)規(guī)定，建議根據(jù)產(chǎn)品特性參考上述標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則中適用條款，常見套包性能指標(biāo)包括：

（1）物理特性常見項(xiàng)目：外觀、尺寸、容量、無滲漏、連接強(qiáng)度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預(yù)充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩(wěn)定性等）（如適用）、空氣過濾器濾除率（如適用）等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

（2）使用性能常見項(xiàng)目：氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞等）、熱交換系數(shù)（如適用）、離心泵頭性能（如磁場(chǎng)強(qiáng)度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。

（3）化學(xué)性能常見項(xiàng)目：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

（4）其他性能常見項(xiàng)目：無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效期等。穩(wěn)定性建議使用模擬血液的液體，37℃下連續(xù)循環(huán)推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間后，應(yīng)符合上述無滲漏、連接強(qiáng)度、耐溫性能、使用性能等要求。

3.檢驗(yàn)方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個(gè)性能技術(shù)指標(biāo)的檢測(cè)方法，建議作為各條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法。

4.術(shù)語（如適用）

三、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和檢測(cè)要求

注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠罁?jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）等文件進(jìn)行，包括但不限于主要部件原材料不同、技術(shù)原理不同、主要性能指標(biāo)不同等，建議區(qū)分不同注冊(cè)單元，提供各自完整的注冊(cè)申報(bào)資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高、使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他型號(hào)的產(chǎn)品，進(jìn)行符合法規(guī)要求的全項(xiàng)目檢測(cè)。所有組件均應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后，同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。

四、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

套包產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、YY 0604、YY 1048、YY/T 1739等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，描述各型號(hào)產(chǎn)品適用人群、臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間、推薦最高和最低血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。所有信息應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)文件結(jié)論和國(guó)家出臺(tái)的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻(xiàn)

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26.《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第78號(hào)）[Z].2019

27.《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）[Z].2017

28. YY/T 1739-2020《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 離心泵泵頭》[S].

六、起草單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。