醫(yī)用霧化器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第22號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對醫(yī)用霧化器注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對醫(yī)用霧化器的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于第二類醫(yī)用霧化器產(chǎn)品（或稱霧化器）。該產(chǎn)品以超聲振蕩或氣體壓縮機(jī)驅(qū)動的方式將藥物霧化供患者吸入。

本指導(dǎo)原則所稱的醫(yī)用霧化器屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6823-6超聲霧化器，以及《關(guān)于冷熱雙控消融針等166個產(chǎn)品醫(yī)療器械分類界定的通知》（國食藥監(jiān)械〔2011〕231號）文中二（六十三）規(guī)定的壓縮式霧化器，管理類別代號為6821。

本指導(dǎo)原則不適用于網(wǎng)式霧化器和采用外接氣源的方式將藥物霧化的器具（如由醫(yī)院中心供氣系統(tǒng)或其他的經(jīng)過壓縮的氧氣或醫(yī)用氣體作為氣源的藥物霧化器具），但可以參考本指導(dǎo)原則對這些產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審查。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品的名稱應(yīng)為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械命名規(guī)則》、《醫(yī)療器械分類目錄》、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。產(chǎn)品名稱可主要依據(jù)霧化的原理及方式來命名，如：“醫(yī)用超聲霧化器”或者“醫(yī)用壓縮式霧化器”。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成應(yīng)首先說明產(chǎn)品的主要部件，如有必要再對主要部件的組成進(jìn)行說明。

醫(yī)用超聲霧化器一般主要由主機(jī)、霧化杯、送霧管、吸嘴或吸入面罩組成，其中的主機(jī)可由超聲波發(fā)生器（超聲換能器）、超聲薄膜、送風(fēng)裝置、調(diào)節(jié)和控制系統(tǒng)組成。醫(yī)用超聲霧化器產(chǎn)品實例如圖1所示。

圖1 醫(yī)用超聲霧化器產(chǎn)品實例

醫(yī)用壓縮式霧化器一般主要由主機(jī)、送氣管、霧化裝置、吸嘴或吸入面罩組成，其中主機(jī)主要由壓縮泵、過濾組件和控制系統(tǒng)組成。醫(yī)用壓縮式霧化器產(chǎn)品實例如圖2所示。

圖2 醫(yī)用壓縮式霧化器產(chǎn)品實例

（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機(jī)理

1.醫(yī)用超聲霧化器工作原理

超聲霧化器由超聲波發(fā)生器產(chǎn)生的高頻電流經(jīng)過安裝在霧化缸里的超聲換能器使其將高頻電流轉(zhuǎn)換為相同頻率的聲波，由換能器產(chǎn)生的超聲波通過霧化缸中的耦合作用，通過霧化杯底部的超聲薄膜，從而使超聲波直接作用于霧化杯中的液體。當(dāng)超聲波從杯底經(jīng)傳導(dǎo)到達(dá)藥液表面時，液—氣分界面即藥液表面與空氣交界處，在受到垂直于分界面的超聲波的作用后（即能量作用），使藥液表面形成張力波，隨著表面張力波能量的增強(qiáng)，當(dāng)表面張力波能量達(dá)到一定值時，在藥液表面的張力波波峰也同時增大，使其波峰處的液體霧粒飛出（霧粒直徑的大小隨超聲波的頻率增大而縮小）。由于超聲波而產(chǎn)生的霧粒具有尺寸均一，動量極小，故容易隨氣流行走，藥液產(chǎn)生霧粒的數(shù)量隨超聲波能量的增加而增多（即超聲波的功率越大，則產(chǎn)生的霧粒的數(shù)量越多）。在醫(yī)用超聲霧化器將藥液分裂成微粒后，再由送風(fēng)裝置產(chǎn)生的氣流作用而生成藥霧，藥霧經(jīng)送霧管輸送給患者，如圖3所示。

圖3 醫(yī)用超聲霧化器工作原理示意圖

圖4醫(yī)用超聲霧化器霧化裝置圖示例

2.醫(yī)用壓縮式霧化器工作原理

醫(yī)用壓縮式霧化器應(yīng)用的是文丘里效應(yīng)的原理，一般是通過氣體壓縮機(jī)產(chǎn)生的壓縮氣體為驅(qū)動源來產(chǎn)生及傳輸氣霧的，其工作原理示意圖如圖5所示，其中的霧化裝置工作原理示例如圖6所示：壓縮機(jī)產(chǎn)生的壓縮空氣從噴嘴噴出時，通過噴嘴與吸水管之間產(chǎn)生的負(fù)壓作用，向上吸起藥液。吸上來的藥液沖擊到上方的隔片，變成極細(xì)的霧狀向外部噴出，如圖7所示。

圖5 醫(yī)用壓縮式霧化器工作原理示意圖

圖6 醫(yī)用壓縮式霧化器工作原理示例圖

圖7 醫(yī)用壓縮式霧化器霧化裝置圖示例

3.產(chǎn)品的作用機(jī)理

呼吸系統(tǒng)是一個開放的系統(tǒng)，藥液在被霧化為微粒后，患者吸入這些藥霧后，藥霧能直接吸附于患者的口腔、咽喉、氣管、支氣管、肺泡等處，經(jīng)其粘膜吸收而達(dá)到治療的目的。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

醫(yī)用霧化器產(chǎn)品注冊單元的劃分應(yīng)考慮霧化原理、技術(shù)結(jié)構(gòu)是否相同，采用同一霧化原理且技術(shù)結(jié)構(gòu)相同則可以作為一個注冊單元。

霧化原理不同，如超聲霧化器和壓縮式霧化器不能作為一個注冊單元。

霧化原理相同，但產(chǎn)品主要設(shè)計結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)品，如壓縮式霧化器的霧化裝置設(shè)計結(jié)構(gòu)不同原則上應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)需要根據(jù)產(chǎn)品的特點引用以上標(biāo)準(zhǔn)中適用的標(biāo)準(zhǔn)，特殊需要時也可以引用其他標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對研究資料中的產(chǎn)品性能研究是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。

其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即，所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途

醫(yī)用霧化器的預(yù)期用途是將液態(tài)藥物霧化，并將其輸送到呼吸道供患者吸入治療用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，分析和評價相關(guān)風(fēng)險，控制這些風(fēng)險并監(jiān)視控制的有效性。主要審查要點包括：

1. 是否參考YY/T0316—2008附錄C和附錄E進(jìn)行產(chǎn)品有關(guān)的安全特征判定和風(fēng)險分析，見附錄 Ⅰ《醫(yī)用霧化器風(fēng)險分析》；

2. 是否參考YY/T0316—2008附錄D進(jìn)行風(fēng)險評價和風(fēng)險控制；

3. 風(fēng)險管理、剩余風(fēng)險及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法是否參考YY/T 0316—2008附錄F、G、J。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

本部分給出醫(yī)用霧化器需要考慮的主要性能指標(biāo)，制造商可參考相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)要求。如行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，企業(yè)在產(chǎn)品性能研究的編制說明中必須說明理由。

1．超聲霧化器主要技術(shù)性能要求一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）超聲振蕩頻率：霧化器超聲工作頻率與標(biāo)稱頻率的偏差：≤±10%。

（2）最大霧化率：霧化器的最大霧化率必須不小于其企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、使用說明書（或銘牌）上的規(guī)定。

（3）霧化器水槽內(nèi)溫度：霧化器水糟內(nèi)水溫≤60℃。

（4）整機(jī)噪聲試驗：霧化器正常工作時的整機(jī)噪聲：≤50dB（A計權(quán)）。

（5）霧化率調(diào)節(jié)性：霧化器的霧化率宜能調(diào)節(jié)。

（6）低水位提示或停機(jī)裝置：霧化器宜具備低水位提示或停機(jī)裝置。

（7）風(fēng)量調(diào)節(jié)裝置：霧化器宜在適當(dāng)部位安裝風(fēng)量調(diào)節(jié)裝置。

（8）定時誤差：霧化器宜有定時控制裝置，其控制時間與標(biāo)稱時間的偏差不大于10%。

（9）連續(xù)工作時間：霧化器在常溫下，采用交流電源供電時，連續(xù)工作4小時以上，應(yīng)能正常工作；如采用直流電源供電時，連續(xù)工作1小時以上，應(yīng)能正常工作。如申請人在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定了連續(xù)工作時間，則依據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。

（10）外觀與結(jié)構(gòu)：霧化器外觀應(yīng)整潔，色澤均勻，無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標(biāo)志應(yīng)清晰可見；霧化器塑料件應(yīng)無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現(xiàn)象；霧化器的控制和調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)應(yīng)安裝牢固、可靠，緊固部位應(yīng)無松動；霧化器的水槽、管道應(yīng)無泄漏。

（11）環(huán)境試驗：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點，在產(chǎn)品技術(shù)要求中按GB/T 14710規(guī)定氣候環(huán)境和機(jī)械環(huán)境試驗的組別，并在隨機(jī)文件中說明。試驗時間、恢復(fù)時間及檢測項目可參考GB/T 14710附錄A的內(nèi)容編寫。

（12）霧粒等效體積粒徑分布：與實際顆粒具有相同體積的同物質(zhì)的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應(yīng)公布霧化器產(chǎn)生的霧粒等效體積粒徑分布曲線，應(yīng)公布霧粒的中位粒徑，其誤差應(yīng)不超過±25%。還應(yīng)公布測量時霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規(guī)定的瀑布撞擊法檢測，等效體積粒徑分布應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（13）安全性能要求：應(yīng)符合GB 9706.1、YY0505的全部要求。

（14）無菌或微生物限度：吸嘴、吸入面罩及其連接件若為無菌一次性使用產(chǎn)品，則應(yīng)達(dá)到無菌要求，同時可參考《中華人民共和國藥典》中無菌項目的要求進(jìn)行檢測；若產(chǎn)品首次使用前不需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理，則應(yīng)根據(jù)GB 15980標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行微生物限度進(jìn)行評價，同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測。

（15）環(huán)氧乙烷殘留量：若經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標(biāo)應(yīng)符合GB/T 16886.7的要求。

（16）清洗、消毒和滅菌：首次使用前需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理及可重復(fù)使用的吸嘴、面罩及其聯(lián)接件可參考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分：面罩和應(yīng)用附件》中的規(guī)定，且其處理后的微生物指標(biāo)應(yīng)符合GB 15980標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（17）化學(xué)性能：吸嘴、霧化杯、送霧管等與藥液接觸的部件、導(dǎo)管的材料應(yīng)滿足以下化學(xué)性能的要求：

a.重金屬含量：按照GB/T 14233.1的方法，重金屬總含量應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

b.酸堿度：按照GB/T 14233.1的方法，酸堿度應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

c.還原物質(zhì)：按照GB/T 14233.1的方法，還原物質(zhì)應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

d.不揮發(fā)物：按照GB/T 14233.1的方法，不揮發(fā)物應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

2. 醫(yī)用壓縮式霧化器主要技術(shù)要求一般應(yīng)包括以下內(nèi)容（鑒于目前壓縮式霧化器沒有相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，故推薦審評人員參考下面的相關(guān)技術(shù)要求）：

（1）氣體流量：氣體流量的數(shù)值應(yīng)符合制造商規(guī)定。

（2）壓力范圍：正常狀態(tài)壓力：正常工作條件下，主機(jī)所產(chǎn)生的壓力應(yīng)該在制造商規(guī)定的范圍以內(nèi)（如60kPa～130kPa）。異常狀態(tài)壓力：當(dāng)主機(jī)發(fā)生異常情況，主機(jī)所產(chǎn)生的最大壓力應(yīng)該在制造商規(guī)定的范圍以內(nèi)（如150kPa～400kPa）且不發(fā)生管體破裂現(xiàn)象。

（3）噴霧速率：應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（4）殘液量：應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（5）整機(jī)噪音試驗：吸入器正常工作時的整機(jī)噪音應(yīng)符合制造商規(guī)定的噪聲要求。

（6）連續(xù)工作時間：制造商應(yīng)規(guī)定霧化器的連續(xù)工作時間。除非制造商另有規(guī)定，一般霧化器在正常工作條件下，當(dāng)采用交流電源供電時，連續(xù)工作4小時以上，霧化器應(yīng)能正常工作；如采用直流電源供電時，連續(xù)工作1小時以上，霧化器應(yīng)能正常工作。

（7）外觀與結(jié)構(gòu)：霧化器外觀應(yīng)整潔，色澤均勻，無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標(biāo)志應(yīng)清晰可見；霧化器塑料件應(yīng)無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現(xiàn)象；霧化器的控制和調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)應(yīng)安裝牢固、可靠，緊固部位應(yīng)無松動。

（8）環(huán)境試驗：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點，在技術(shù)要求中按GB/T 14710規(guī)定氣候環(huán)境和機(jī)械環(huán)境試驗的組別，并在隨機(jī)文件中說明。試驗時間、恢復(fù)時間及檢測項目可參考GB/T 14710附錄A的內(nèi)容編寫。

（9）等效體積粒徑分布：與實際顆粒具有相同體積的同物質(zhì)的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應(yīng)公布霧化器產(chǎn)生的霧粒等效體積粒徑分布曲線，應(yīng)公布霧粒的中位粒徑，其誤差應(yīng)符合制造商的規(guī)定。還應(yīng)公布測量時霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規(guī)定的瀑布撞擊法檢測，等效體積粒徑分布應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（10）安全性能要求

應(yīng)符合GB 9706.1—2007、YY0505—2012的全部要求。

（11）無菌或微生物限度：霧化裝置、吸嘴、吸入面罩及其聯(lián)接件若為無菌一次性使用產(chǎn)品，則應(yīng)達(dá)到無菌要求，同時可參考《中華人民共和國藥典》中無菌項目的要求進(jìn)行檢測；若產(chǎn)品首次使用前不需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理，則應(yīng)根據(jù)GB15980標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行微生物限度進(jìn)行評價，同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測。

（12）環(huán)氧乙烷殘留量：若經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標(biāo)應(yīng)符合GB/T 16886.7的要求。

（13）清洗、消毒和滅菌：首次使用前需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理及可重復(fù)使用的吸嘴、面罩及其聯(lián)接件可參考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分：面罩和應(yīng)用附件》，且其微生物指標(biāo)應(yīng)符合GB15980標(biāo)準(zhǔn)的要求；若為一次性使用無菌產(chǎn)品，則應(yīng)達(dá)到無菌要求。

（14）化學(xué)性能：吸嘴及與藥液接觸的部件、導(dǎo)管的材料應(yīng)滿足以下化學(xué)性能的要求：

 a.重金屬含量：按照GB/T 14233.1的方法，重金屬總含量應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

 b.酸堿度：按照GB/T 14233.1的方法，酸堿度應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

 c.還原物質(zhì)：按照GB/T 14233.1的方法，還原物質(zhì)應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

 d.不揮發(fā)物：按照GB/T 14233.1的方法，不揮發(fā)物應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（九）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實例

同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)和功能最復(fù)雜、風(fēng)險最高。霧化器的典型產(chǎn)品應(yīng)選擇能夠覆蓋注冊單元內(nèi)全部產(chǎn)品功能的產(chǎn)品，例如霧化量調(diào)節(jié)范圍最大的產(chǎn)品。對主要部件有較大差異的霧化器應(yīng)不能完全覆蓋，對不能覆蓋的部分，應(yīng)做差異部分的注冊檢驗。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程

工藝過程可采用流程圖的形式，并說明其每道工序的操作說明及接收和放行標(biāo)準(zhǔn)，同時對過程控制要點進(jìn)行詳細(xì)說明。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況。

2.生產(chǎn)場地

應(yīng)詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)場地地址、生產(chǎn)工藝布局、生產(chǎn)環(huán)境要求及周邊情況。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十一）產(chǎn)品的臨床評價細(xì)化要求

注冊申請人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交相應(yīng)臨床評價資料。

依據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號，以下簡稱《目錄》），醫(yī)用超聲霧化器、醫(yī)用壓縮式霧化器屬于《目錄》中產(chǎn)品，可豁免臨床試驗，審評時應(yīng)要求注冊申請人提交臨床評價資料，具體如下：

1. 提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對資料，對比的內(nèi)容應(yīng)能說明屬于《目錄》中的產(chǎn)品。

2. 提交申報產(chǎn)品與《目錄》中境內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對說明應(yīng)當(dāng)包括《申報產(chǎn)品與目錄內(nèi)境內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械比對表》（見附件）和相應(yīng)支持性資料。

表2 申報產(chǎn)品與目錄內(nèi)境內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械比對表

注：比對項目可根據(jù)實際情況予以增加。

提交的上述資料應(yīng)能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

若申請注冊的產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)組成、性能要求、制造材料、適用范圍等方面與對比產(chǎn)品有一定的差異，則申請人應(yīng)詳細(xì)說明這些差異，并提交證明資料說明這些差異不影響等同性，同時說明差異是否會形成新的產(chǎn)品安全性和有效性的風(fēng)險，若這種差異可能形成新的影響產(chǎn)品安全性和有效性的風(fēng)險，則申請企業(yè)應(yīng)視風(fēng)險嚴(yán)重程度補(bǔ)充臨床評價資料或臨床試驗資料。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

申請人在風(fēng)險分析時應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。

1.美國食品藥品管理局（FDA）醫(yī)用霧化器不良事件報告分析

MAUDE數(shù)據(jù)庫中輸入醫(yī)用霧化器分類代碼，查詢該產(chǎn)品自2005年1月1日至2015年1月1日的近十年的不良事件報告。查詢期間內(nèi)，F(xiàn)DA共收到500份不良事件報告，其中，生產(chǎn)廠家共計50家（2例無廠家），72個醫(yī)用霧化器產(chǎn)品，不良反應(yīng)事件類型分4類：設(shè)備故障（429例）、損傷（24例）、死亡（5例）和其他（42例）。

（1）設(shè)備故障

FDA共收到429份故障報告，其中主要包括霧化器導(dǎo)管損壞、電源及適配器負(fù)荷過大燒壞和壓縮器故障等，詳見表3。

表3 FDA故障報告

（2）損傷

FDA共收到24份損傷報告，其中主要表現(xiàn)為霧化后出現(xiàn)罕見過敏，霧化器高溫液體泄漏等。過敏現(xiàn)象可能與藥物及霧化器面罩管路的生物相容性有關(guān)，高溫液體泄漏與產(chǎn)品的溫度及管路的耐熱溫度有關(guān)，建議關(guān)注上述要求。

（3）死亡

FDA共收到5份死亡報告，其中主要發(fā)生于病況較差并依賴氧氣輸送的患者，僅有1例是因為設(shè)備在治療期間發(fā)生故障致死，其余報告與設(shè)備本身無關(guān)系。建議此類產(chǎn)品用于急重癥患者進(jìn)行搶救時，增加報警裝置，并對報警系統(tǒng)和報警信號進(jìn)行要求。

（4）美國霧化器召回事件

FDA僅1例醫(yī)用霧化器召回事件，召回原因是霧化定量裝置生產(chǎn)模具出現(xiàn)缺陷，致藥物霧化劑量不足。

（十三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

1. 產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY/T  0466.1—2009 《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》、GB 9706.1—2007《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》及YY 0505—2012《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分:安全通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn):電磁兼容 要求和試驗》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

2. 說明書的內(nèi)容：

（1）說明書內(nèi)容一般應(yīng)包括《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》中第十條中規(guī)定的內(nèi)容，如：產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成或者成分、適用范圍、注冊人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位、生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號、醫(yī)療器械注冊證編號、技術(shù)要求編號。

（2）說明書中對產(chǎn)品的描述應(yīng)包括：

—建議用戶使用的最大和最小氣流量（對壓縮式霧化器應(yīng)同時給出對應(yīng)氣流量時的壓力）。

—最大、最小霧化量和霧化速率、推薦的氣流量，對壓縮式霧化器應(yīng)同時描述其對應(yīng)試驗時的壓力范圍。

—推薦使用的最大和最小溶液承載量。

—在最大藥液承載量情況下，正常使用時藥液杯中的溫度如果超出環(huán)境溫度，應(yīng)明確其可達(dá)到的最大溫度。

—本產(chǎn)品推薦使用的電源、控制裝置及附屬裝置的要求。 

—最大噪聲。

—關(guān)于霧化器可以霧化藥物種類的說明，對使用懸浮或高濃度藥液禁止使用的說明等。

—明確該產(chǎn)品是否可以應(yīng)用在呼吸麻醉系統(tǒng)和呼吸機(jī)系統(tǒng)。

—明確驅(qū)動氣體的種類，如不用氧氣驅(qū)動，則應(yīng)警示該設(shè)備不能使用氧氣；若可以使用氧氣（氧氣的濃度＞23%）,則應(yīng)明確氧氣安全使用的注意事項。

—建議給出在正常操作情況下，最大和最小壓力和流量情況下的霧化顆粒等效體積粒徑分布圖。

—對于采用PVC材料制造的藥液容器或部件，應(yīng)說明該產(chǎn)品的材料及其增塑劑成分，并提示臨床醫(yī)護(hù)人員考慮其風(fēng)險，建議臨床醫(yī)護(hù)人員對高風(fēng)險人群使用替代產(chǎn)品。

（3）GB9706.1中有關(guān)說明書的相關(guān)要求：

使用說明書：

—應(yīng)包括控制器顯示器和信號的功能說明，操作順序、可拆卸部件及附件的裝卸方法及使用過程中消耗材料的更換等的說明。霧化器產(chǎn)品說明書中應(yīng)包括重新組裝的程序，并應(yīng)給出在正式使用前確認(rèn)重新組裝正確的推薦操作方法。

—必須向使用者和操作者說明由他們自己來進(jìn)行的清洗、滅菌、預(yù)防性檢查和保養(yǎng)的方法，以及保養(yǎng)的周期，此外，還必須提出哪些部件由其他人進(jìn)行預(yù)防性檢查和保養(yǎng)。

在正常使用時要與患者接觸的設(shè)備部件，使用說明書要包括有關(guān)可以使用的清洗、消毒或滅菌方法的細(xì)節(jié)，或在必要時規(guī)定合適的消毒劑，并列出這些設(shè)備部件可以承受的溫度、壓力、濕度和時間的限度。應(yīng)明確其能夠承受的清潔滅菌周期。

針對更換部件及清洗說明，應(yīng)重點考慮藥液杯承裝不同藥液后的殘留問題如何解決，采取何種更換或清洗應(yīng)說明。

—說明書中應(yīng)包括監(jiān)測、提示以及保護(hù)措施：比如描述驗證產(chǎn)品提示作用的方法；壓力釋放閥安裝的細(xì)節(jié)。

—說明書中應(yīng)包括電磁兼容性的相關(guān)描述：如周圍環(huán)境中超出YY0505標(biāo)準(zhǔn)要求的電磁干擾可能會影響霧化器的性能。

—說明書中應(yīng)包括由于設(shè)備處置導(dǎo)致可能風(fēng)險產(chǎn)生后的處理方式，應(yīng)包括產(chǎn)品對環(huán)境保護(hù)的影響。

—說明書中必須說明設(shè)備上的圖形、符號、警告性說明和縮寫含義。

—只打算將信號輸出和信號輸入部分和符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求的規(guī)定設(shè)備相連接時，必須在使用說明書中予以說明。

—配有一次性電池的設(shè)備，必須要有警告，若在一段時間內(nèi)不可能使用設(shè)備時必須取出這些電池；配有可充電電池的設(shè)備，必須要有如何安全使用和保養(yǎng)的說明；有特定供電電源或電池充電器的設(shè)備，必須規(guī)定特定電源或電池充電器必須保證符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求。

技術(shù)說明書：

—若適用，應(yīng)包括相互依存的控制作用；

—企業(yè)聲明的最不利條件下氣體輸出的壓力和流量特性；

—若使用，應(yīng)包括不同氣源的流量范圍；

—安裝單向閥和壓力釋放閥的細(xì)節(jié)；

—可重復(fù)使用部件的壽命。

除此之外，技術(shù)說明書還應(yīng)包括GB9706.1中有關(guān)技術(shù)說明書的要求，比如所有設(shè)備或設(shè)備部件外部標(biāo)記數(shù)據(jù)、為安全運行必不可少的所有特性參數(shù)（或指明可以找到這些參數(shù)的出處）、為安裝設(shè)備和將設(shè)備投入使用時要采取的一些特別措施和特別條件、產(chǎn)品的電路圖、元器件清單、圖注、校正細(xì)則，或其他有助于用戶方的合格技術(shù)人員修理由廠方指定可修理的設(shè)備部件所必需的資料、運輸和貯存時的允許環(huán)境條件。

（4）說明書中注意事項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

—應(yīng)醒目地標(biāo)識出本產(chǎn)品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下購買和使用；

—應(yīng)明確本產(chǎn)品使用的環(huán)境、使用人群以及限制使用的藥物種類，應(yīng)遵醫(yī)囑考慮藥物霧化使用的適用性；

—明確本產(chǎn)品是否為多人使用或僅限同一個人使用，若多人使用應(yīng)描述其風(fēng)險及處理方法；

—明確本產(chǎn)品與人體接觸的附件是否為一次性使用或僅限同一個人使用，若該附件一次性使用則應(yīng)描述相關(guān)標(biāo)識及用后的產(chǎn)品處理情況，若該附件僅限同一個人使用應(yīng)描述其風(fēng)險及處理方法；

—產(chǎn)品若有過濾器，應(yīng)明確使用壽命，應(yīng)禁止重復(fù)利用；

—存放或使用時防止嬰幼兒、精神疾患者觸及；

—勿在藥液杯中存有藥液時放置或攜帶；

—使用后必須將電源拔下；

—清潔保養(yǎng)時必須將電源拔下。

（十四） 產(chǎn)品的研究要求

1.   產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)（電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

1.1 應(yīng)提供產(chǎn)品等效體積粒徑分布的研究資料，包括實驗方法及采用的原因。

1.2 應(yīng)說明安全性能（包括電氣安全與電磁兼容）研究及確定的依據(jù)。

1.3 對于吸嘴、吸入面罩、藥液杯及其鏈接件，應(yīng)說明其化學(xué)性能、微生物限度等確定的依據(jù)。

1.3 對于壓縮式霧化器，還至少應(yīng)說明氣體流量、壓力范圍、噴霧速率等確定的依據(jù)。

1.3 對于超聲霧化器，還至少應(yīng)說明最大霧化率、超聲振蕩頻率確定的依據(jù)。

2.   生物相容性研究

應(yīng)對與患者直接接觸的吸嘴和吸入面罩材料的生物相容性進(jìn)行評價。

生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：

1)生物相容性評價的依據(jù)和方法。

2)產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

3)實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

4)對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號），并依據(jù)GB/T16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分 風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》標(biāo)準(zhǔn)對與患者直接接觸的吸嘴、吸入面罩進(jìn)行細(xì)胞毒性、刺激性、致敏的評價。

3.   滅菌/微生物控制工藝研究

與患者直接接觸的吸嘴和吸入面罩使用前需經(jīng)消毒或滅菌處理，并滿足以下要求。

3.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌：應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。

3.2終端用戶滅菌：應(yīng)當(dāng)明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及所推薦的滅菌方法確定的依據(jù)。

3.3殘留毒性：如采用環(huán)氧乙烷滅菌,應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料，企業(yè)需提供保證產(chǎn)品出廠時環(huán)氧乙烷殘留量不得大于10μg/g的處理方法。

3.4終端用戶消毒：應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。

4.   有效期和包裝研究

4.1 有效期的確定：可分為“主機(jī)”和“吸嘴、吸入面罩”兩部分說明，且均應(yīng)提供產(chǎn)品使用期限的驗證報告。

4.2 主機(jī)使用期限的驗證可依據(jù)具有固定使用期限的主要元器件（如壓縮式霧化器的壓縮機(jī)、超聲霧化器的超聲換能器）的情況進(jìn)行詳細(xì)描述，來作為產(chǎn)品主機(jī)使用期限或者產(chǎn)品失效期的具體理由，并給出產(chǎn)品主機(jī)使用期限或者失效期。

4.3 若吸嘴和吸入面罩可重復(fù)使用，應(yīng)當(dāng)提供使用次數(shù)驗證資料；若吸嘴和吸入面罩為一次性使用無菌產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗證報告。

5.   軟件研究

申請人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交軟件研究資料。

6．藥物相容性研究

應(yīng)對與霧化前后藥液/霧接觸的部件與可霧化藥物的相容性進(jìn)行研究。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品電氣安全性能和主要技術(shù)性能是否執(zhí)行了國家和行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，性能指標(biāo)的確定是否能滿足產(chǎn)品的安全有效性，霧化顆粒等效體積粒徑分布是否做出了要求。

霧化顆粒等效體積粒徑分布是對醫(yī)用霧化器產(chǎn)品有效性有直接重要影響的技術(shù)指標(biāo)。該要求已經(jīng)列入了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0109—2013《醫(yī)用超聲霧化器》中，審查時應(yīng)對其檢驗及驗證情況重點關(guān)注。

（二）說明書中必須告知用戶的信息是否完整，如應(yīng)明確本產(chǎn)品使用的環(huán)境、使用人群和限制使用的藥物種類；應(yīng)明確產(chǎn)品一次性使用部件的使用注意事項等。

（三）產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)。

（四）產(chǎn)品中裝藥液的容器、接觸藥液的部件應(yīng)要求企業(yè)明確使用的材料，并且說明該材料是否添加了塑化劑，若添加應(yīng)說明其安全性。

附錄 Ⅰ

醫(yī)用霧化器風(fēng)險分析

醫(yī)用霧化器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)

原則修訂說明

一、指導(dǎo)原則修訂的目的和背景

（一）修訂背景

1.隨著新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及其配套法規(guī)的發(fā)布和實施，以及此類產(chǎn)品相關(guān)引用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的修訂改版，同時依據(jù)國家總局要求，需要對本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂。

2.本次修訂的主要內(nèi)容：

1）依據(jù)國行標(biāo)的制修訂修改了產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)要求中有關(guān)的技術(shù)指標(biāo)；

2）修改補(bǔ)充了對吸嘴、面罩及其連接件清洗消毒等要求；

補(bǔ)充了對吸嘴、霧化杯、送霧管等與藥液直接接觸的部件、導(dǎo)管材料的化學(xué)性能要求；

3補(bǔ)充了產(chǎn)品相關(guān)不良事件歷史記錄：收集和分析了FDA數(shù)據(jù)庫檢索到的霧化器不良事件報告。

按照新發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊申報資料要求》補(bǔ)充修改了相應(yīng)內(nèi)容；

4）按照《醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則制修訂管理規(guī)范》調(diào)整了格式；

5）對產(chǎn)品預(yù)期用途、審查要點中朔化劑的要求等做了部分修改。

（二）指導(dǎo)原則編寫的目的

1.本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)用霧化器產(chǎn)品注冊申報過程中審評人員對注冊材料的技術(shù)審評。

2.本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審評人員對產(chǎn)品機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審評人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

（三）《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

（四）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（五）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（六）國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（七）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

三、指導(dǎo)原則中重點內(nèi)容說明

（一）霧化器產(chǎn)品的實現(xiàn)原理有多種，因超聲式霧化器和壓縮式霧化器產(chǎn)品是我國主要上市產(chǎn)品，故納入本指導(dǎo)原則的范圍。其他原理的霧化器如網(wǎng)式霧化器等在臨床上應(yīng)用非常少，不能代表霧化器的典型結(jié)構(gòu)，故未列入,但可參考本指導(dǎo)原則進(jìn)行技術(shù)審查。

（二）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)主要依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0109—2013《醫(yī)用超聲霧化器》，也重點參考了FDA的醫(yī)用霧化器審評指導(dǎo)原則以及歐盟采用的EN13544-1標(biāo)準(zhǔn)。

（三）產(chǎn)品的預(yù)期用途綜合了已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的核準(zhǔn)范圍及FDA的醫(yī)用霧化器審評指導(dǎo)原則。

（四）產(chǎn)品的主要風(fēng)險參照YY/T 0316標(biāo)準(zhǔn)建議的方法進(jìn)行編制，以產(chǎn)品特征判定為分析思路，根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期用途進(jìn)行詳細(xì)判定，并根據(jù)判定結(jié)果進(jìn)行了風(fēng)險分析，匯總到一個表格中，供審評人員參考。

（五）產(chǎn)品的說明書

重點編寫了產(chǎn)品使用注意事項及產(chǎn)品描述，該部分主要參考了FDA的醫(yī)用霧化器審評指導(dǎo)原則，以降低產(chǎn)品使用風(fēng)險。其中提到的霧化顆粒等效體積粒徑分布圖對臨床不同藥物應(yīng)用該產(chǎn)品有必要的指導(dǎo)作用，應(yīng)重點關(guān)注。

（六）不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)

為了使審評人員了解醫(yī)用霧化器不良事件，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品風(fēng)險，提高產(chǎn)品審評質(zhì)量，體現(xiàn)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作在產(chǎn)品風(fēng)險管理中的地位和作用，在本次指導(dǎo)原則修訂過程中收集和分析了FDA數(shù)據(jù)庫檢索到的霧化器不良事件報告。

（七）指導(dǎo)原則編寫的格式

本指導(dǎo)原則的編寫格式參照了《醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂管理規(guī)范》。

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則的編寫單位：

遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局

遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心

遼寧省醫(yī)療器械檢驗檢測院