引言：藥械組合產(chǎn)品兼具藥物和醫(yī)療器械特點，我國藥械組合采用聯(lián)合審批制度。因此，相比器械，藥械祝賀產(chǎn)品注冊更加復雜。本文為大家介紹藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料常見問題。

藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料常見問題：

近年來，藥械組合產(chǎn)品的申報數(shù)量日益增多，并不斷地采用前沿和創(chuàng)新的技術，如何評價成為難點。本文結合近年來藥械組合產(chǎn)品的審評情況，梳理藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料中存在的常見問題和技術評價的難點，分析該類產(chǎn)品的審評思路，以期對該類產(chǎn)品的申報提供參考。
一、我國對藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管
國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家局”）為加強對藥械組合產(chǎn)品的注冊管理，2009年11月發(fā)布《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》（2009年第16號）[1]，該通告中包含了藥械組合產(chǎn)品的定義、屬性界定、申報注冊要求等內(nèi)容。
由于藥械組合產(chǎn)品的審評審批，存在涉及部門多、藥品和器械監(jiān)管差異大、產(chǎn)品復雜多樣、主要作用機理難以界定、審評資料要求難以規(guī)范、工作流程和審評時限不同、協(xié)作和流轉機制不暢等疑難問題，國家局啟動多部門合作開展藥械組合產(chǎn)品相關監(jiān)管政策研究，采取了一系列措施，不斷改進和優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的管理：2009年，國家局建立藥械組合產(chǎn)品的屬性界定機制；2014年，國家局制訂了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》，建立了藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）與醫(yī)療器械技術審評中心（以下簡稱“器審中心”）對藥械組合產(chǎn)品進行聯(lián)合審評的合作模式和協(xié)調(diào)機制，明晰了牽頭單位和協(xié)作單位的職責，規(guī)定了工作流程和時限等內(nèi)容；2015年，國家局制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》，明確藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程和申請資料要求等內(nèi)容；2015年，國家局開展了“藥械組合產(chǎn)品有關管理政策研究”課題，調(diào)研藥品和醫(yī)療器械在監(jiān)管、技術要求等各個層面上的差異，分析藥械組合產(chǎn)品申報和上市監(jiān)管各個環(huán)節(jié)存在的問題，并形成建議報告；2017年，國家局建立了藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果公告制度，提高藥械組合產(chǎn)品界定結果的透明度，引導申請人合理申報；2018年，國家局開展了藥械組合產(chǎn)品屬性界定研究工作，調(diào)研和分析我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定模式與國外監(jiān)管機構的差異，進一步優(yōu)化現(xiàn)有界定流程；2019年，國家局發(fā)布了《關于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關事項的通告》（2019年第28號），將藥械組合產(chǎn)品屬性界定職能改由局醫(yī)療器械標準管理中心承擔，并明確了界定流程、時限和申請資料等要求；2019年，國家局在首批中國藥品監(jiān)管科學行動計劃重點項目中列入了“藥械組合產(chǎn)品技術評價研究”項目，研究在審評審批制度改革和創(chuàng)新型組合產(chǎn)品涌現(xiàn)的背景下，如何建立藥械組合產(chǎn)品科學管理模式；2020年，國家局委托“藥械組合產(chǎn)品技術評價研究”項目組開展研究修訂《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》的相關工作。
二、含藥醫(yī)療器械申報資料中常見問題的分析
含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品是一種由藥物和醫(yī)療器械組成并以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，具有種類多、技術復雜、涉及領域廣、影響產(chǎn)品性能的因素多等特點，在該類產(chǎn)品申報資料中，需提交與藥物相關的技術性資料。醫(yī)療器械審評中心2009年起草了《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則》[2]，用于指導申請人對該類醫(yī)療器械申報資料的撰寫，并在2020年牽頭開展“藥械組合產(chǎn)品技術評價研究”任務7藥械組合產(chǎn)品相關申報要求指導原則的起草工作。
本文以含藥醫(yī)療器械為例，梳理該類產(chǎn)品申報資料中常見問題，并進行分析。
1.未考慮含藥醫(yī)療器械中藥品部分資料的充分性
藥品部分是含藥醫(yī)療器械極為重要的組成部分，含藥醫(yī)療器械申報資料中應有充分的數(shù)據(jù)以確定含藥醫(yī)療器械中擬用藥物的用法、用量或擬定預期用途的整體安全性和有效性。申請人在藥械組合產(chǎn)品研發(fā)階段，需充分了解和考慮所選擇藥物的安全有效性，建議申請人說明所用藥物的來源、質量要求，提交藥物的藥學、藥理毒理、藥代動力學等研究資料綜述。若所使用藥物成分是已上市藥物，建議提交其臨床不良反應綜述，并對含藥醫(yī)療器械中所用藥物與其單獨作為藥品上市時的配方、給藥途徑、作用方式、給藥劑量等方面進行比較，闡明所選擇藥物在含藥醫(yī)療器械中使用的適用性；若所使用藥物成分是一種新的活性物質，首先要考慮該物質本身的安全性和有效性。
2.未充分考慮含藥醫(yī)療器械的立題合理性
申請人在申報資料中應充分論證含藥醫(yī)療器械中藥品和器械進行組合的立題合理性。以抗生素浸漬或涂層管路為例，一方面要考慮添加抗生素是否能取得預期的臨床收益，另一方面要考慮添加抗生素可能帶來風險。例如，在器械上使用抗生素，需考慮所用抗生素是否有相應局部組織應用的臨床使用史，是否為局部組織感染有效的推薦治療藥物，在中國人群中是否存在耐藥性等問題，對其抗菌性能開展研究，進行體外試驗和體內(nèi)試驗以對產(chǎn)品的抗菌作用機理、安全性、有效性進行初步評價[3]，同時需考慮所用抗生素可隨管路直接與局部組織接觸，改變抗生素原有暴露途徑，甚至隨管路直接突破人體血藥屏障（如腦脊液分流管等）引起的風險，此外需考慮藥物浸漬工藝中使用的有機溶劑等是否對導管的表面特征和理化性能造成影響。
3.未充分考慮含藥醫(yī)療器械中不同組成部分的相互影響
在含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中，藥物載體材料、包裝材料和生產(chǎn)工藝等均可能對所含藥物的活性、釋放、質量穩(wěn)定性產(chǎn)生較大影響，尤其是藥物載體材料直接與藥物接觸，載體材料的質量變化影響藥械組合產(chǎn)品的最終性能。申請人在含藥醫(yī)療器械申報資料中，需關注含藥醫(yī)療器械中不同組成部分之間的潛在相互影響，根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，研究合理的組合方式以選擇適合的藥物及藥物載體，提供藥物與醫(yī)療器械結合工藝的研究資料，制定合理的生產(chǎn)工藝和質量控制措施、控制指標，并提交含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝流程及關鍵控制點的研究資料。若含藥醫(yī)療器械中使用了兩種及兩種以上藥物，申請人需提供藥物之間相互作用和配伍使用的研究性資料。同時，器械部分亦有可能對藥品部分造成影響，如器械材料中浸提或溶出物質進入藥品部分或終產(chǎn)品中造成影響，或工藝過程可能產(chǎn)生影響產(chǎn)品安全性的殘留物質或不期待物質引起藥物特征改變，器械吸附藥物導致實際給藥劑量改變，或者器械部分能量激發(fā)改變所用藥物的穩(wěn)定性或活性等。
4.未充分考慮含藥醫(yī)療器械的新增風險
雖然含藥醫(yī)療器械可能是由已分別上市的藥物和器械組成，但當藥物和器械結合到一起時，可能會出現(xiàn)新的問題引發(fā)新增風險，申請人在研發(fā)和申報時應充分考慮含藥醫(yī)療器械的新增風險。例如, 冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物旨在降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率,但載體聚合物材料以及藥物涂層配方會影響終產(chǎn)品的性能，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物改變等均影響藥物的穩(wěn)定性，申報資料中需對載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價[4]。藥物與醫(yī)療器械組合后，所含藥物在劑型、輔料、生產(chǎn)工藝和給藥途徑方面一般與其單獨使用時差異較大，建議提供含藥醫(yī)療器械的藥代動力學試驗資料或文獻資料。
另外，需考慮在醫(yī)療器械的基礎上增加藥物成分后，組合產(chǎn)品的加工工藝或工序、儲存條件等可能和原有器械產(chǎn)品生產(chǎn)時發(fā)生改變，如原有加工工藝（如原有滅菌方法、病毒滅活工藝等）、儲存條件等對藥物性能造成影響時，可能會改變原有器械的加工工藝或工序、儲存條件等，相應改變應提交研究論證資料。
5.未充分考慮含藥醫(yī)療器械中藥物含量確定的依據(jù)
藥物含量是含藥醫(yī)療器械在臨床使用中藥物能否發(fā)揮預期作用的關鍵點，也是評估含藥醫(yī)療器械安全性的關注點之一。建議申請人在申報資料中明確含藥醫(yī)療器械中藥物含量的區(qū)間范圍，針對藥物含量選擇和確定的依據(jù)，以及藥物的釋放情況，提交相關的研究資料。如果含藥醫(yī)療器械對局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于藥物單獨上市時的劑量范圍，建議進行補充性的安全性研究，以解決藥物劑量增加可能引起的安全性問題[5]；還需考慮含藥醫(yī)療器械直接向靶組織給藥的局部/區(qū)域毒性，可能出現(xiàn)使用含藥醫(yī)療器械時，血藥濃度遠低于系統(tǒng)性使用的濃度，但局部組織藥物濃度會遠高于系統(tǒng)性使用時的血藥濃度的情況，因此建議開展組織病理學研究，評估相應的毒理學風險。
三、結語
面對目前藥械組合產(chǎn)品發(fā)展現(xiàn)狀，藥械組合產(chǎn)品的研發(fā)、評價與注冊管理都面臨前所未有的壓力。在審評審批制度改革的背景下，面對創(chuàng)新型藥械組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)的大趨勢，國家局多單位多部門合作，圍繞著如何解決制約藥械組合產(chǎn)品上市的瓶頸問題，開展了一系列藥械組合產(chǎn)品安全有效性評價體系的研究，以備在該類產(chǎn)品研發(fā)成熟度不斷提高的情況下，能夠科學審評和合理監(jiān)管。
國家局鼓勵藥械組合產(chǎn)品注冊申請人與相關部門之間，在產(chǎn)品研發(fā)早期進行受理前的交流和討論，這種溝通有助于申請人了解該類產(chǎn)品申報中需要關注的關鍵性問題，有助于采用有效、適當?shù)募夹g和方法來研究和開發(fā)藥械組合產(chǎn)品。