引言：對于醫(yī)療器械注冊來說，經(jīng)歷過的朋友們一定知道ISO13485認(rèn)證體系是更具挑戰(zhàn)性事項(xiàng)，而研發(fā)試驗(yàn)是醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系關(guān)鍵事項(xiàng)指引，本文為您介紹一次性使用輸注器具研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求。

臨床治療與診斷時(shí)一次性使用，用于將容器內(nèi)的液體通過插入靜脈的針頭或?qū)Ч茌斎牖颊哐艿钠餍导坝糜趯⒁后w注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。

一次性使用輸注器具有哪些產(chǎn)品：

一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝置、三通閥、藥液過濾器等器具。

一次性使用輸注器具原材料控制要求

確認(rèn)各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。

對原材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行醫(yī)療器械質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：評價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價(jià)報(bào)告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的驗(yàn)證報(bào)告。

如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告。對不同批次進(jìn)料，供方都應(yīng)提供符合GB 15593標(biāo)準(zhǔn)4．1和4．2條，YY/T 0242標(biāo)準(zhǔn)4．1、4．2、4．3條，YY/T 0114標(biāo)準(zhǔn)3．1、3．2、3．3條, YY/T 0031標(biāo)準(zhǔn)4．1、4．2、4．3和4．4條要求的出廠檢驗(yàn)報(bào)告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)對每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗(yàn)。         

應(yīng)明確材料中的金屬成分，因?yàn)榻饘俪煞挚赡軙绊懫餍翟诤舜怒h(huán)境中的安全性。當(dāng)材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時(shí)，申報(bào)企業(yè)應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗(yàn)證資料。

應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物（如：色料添加劑、標(biāo)記物、不透射線的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報(bào)告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗(yàn)條件、檢測方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

對于預(yù)期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需進(jìn)行所輸注藥物與器具的相容性研究報(bào)告，至少應(yīng)包括所申報(bào)的器具對所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗(yàn)研究。同時(shí)，確認(rèn)國內(nèi)外關(guān)于所申報(bào)器具對藥物吸附情況。

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)進(jìn)行該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

（1）物理性能

注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標(biāo)尺、標(biāo)尺的刻度容量線、標(biāo)尺的計(jì)量數(shù)字、標(biāo)尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構(gòu)型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護(hù)套等。

輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量）、預(yù)充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強(qiáng)度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構(gòu)型、穿刺力、色標(biāo)、保護(hù)套等。

（2）化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛?、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。

（3）生物性能

生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時(shí)間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品特殊性能要求

（1）自毀性能

對于設(shè)計(jì)為自毀性能的注射類產(chǎn)品，開發(fā)者應(yīng)對其自毀性能予以驗(yàn)證。自毀性能的生效時(shí)間可以因設(shè)計(jì)而不同，主要有以下幾種情況：

①從注射開始時(shí)起，自毀特性自動生效并保持有效;

②當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量的50%時(shí)，自毀特性自動生效并保持有效;

③當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量時(shí)，自毀特性自動生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復(fù)使用。

（2）無針輸注系統(tǒng)

無針輸注系統(tǒng)可能會增加患者感染微生物的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楫a(chǎn)品的設(shè)計(jì)有可能導(dǎo)致微生物進(jìn)入無菌的液體通路。企業(yè)應(yīng)對此開展研究，對這類器械進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)模擬臨床上重復(fù)多次使用的情況。

應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、留置期限也不相同，開發(fā)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)來制定適合所研發(fā)產(chǎn)品的試驗(yàn)方法，在制定試驗(yàn)方案的過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

①試驗(yàn)步驟；

②試驗(yàn)用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細(xì)菌和2種革蘭氏陽性細(xì)菌，至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細(xì)菌和1種革蘭氏陽性細(xì)菌，所選擇用于試驗(yàn)的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會發(fā)布）進(jìn)行選擇；

③試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；

④微生物接種方法；

⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟；

⑥時(shí)間和微生物培養(yǎng)程序；

⑦試驗(yàn)用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗(yàn)環(huán)境，試驗(yàn)過程中使用的陽性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細(xì)菌的器械）；

⑧試驗(yàn)樣本大??；

⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗(yàn)證（運(yùn)用微生物學(xué)技術(shù)）。

（3）防針刺設(shè)計(jì)

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應(yīng)用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。

（4）其他特殊性能

對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品包裝要求

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），進(jìn)行產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品滅菌要求

需進(jìn)行產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB18279或GB18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達(dá)到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品穩(wěn)定性要求（有效期驗(yàn)證）

包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。對首次注冊未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應(yīng)提交實(shí)時(shí)老化研究資料以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩(wěn)定性。

一次性使用輸注器具有關(guān)危害清單

該類產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時(shí)，至少應(yīng)有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險(xiǎn)。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評價(jià)（按GB/T16886．1規(guī)定進(jìn)行）等?？沙樘嵛锊粌H僅是水的抽提物，還應(yīng)包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應(yīng)對使用DEHP進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估等。

②用于藥物輸注的器材還應(yīng)排除由于器具對藥物的吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足對治療的影響。

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應(yīng)、斷針、漏液、功能失效、標(biāo)識不清等。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：

①熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意兩點(diǎn)：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應(yīng)。因此，不能以單純檢測內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗(yàn)的方法來及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。

②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。

③工藝用水。

④添加劑。

（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

如包裝破損、標(biāo)識不清等。

（4）滅菌過程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。

（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害

如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動其防針刺裝置等。