引言：醫(yī)療器械主文檔制度在醫(yī)療器械CE認(rèn)證及其它國家應(yīng)用較為普遍，我國也在逐步嘗試推廣使用。感謝藥監(jiān)總局審評老師有關(guān)醫(yī)療器械主文檔制度的前瞻性分享，在此，借花獻(xiàn)佛，送給大家。

繼對醫(yī)療器械主文檔登記制度進(jìn)行初探后，按照國家局要求，中心主文檔項目組繼續(xù)深入了解境內(nèi)外企業(yè)對醫(yī)療器械主文檔登記制度的需求及境外發(fā)達(dá)國家和地區(qū)主文檔制度的發(fā)展趨勢，預(yù)測我國醫(yī)療器械主文檔登記制度建立對行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管的影響，從不同角度對我國建立醫(yī)療器械主文檔登記制度的相關(guān)受益和風(fēng)險進(jìn)行了分析和評估。
　　一、醫(yī)療器械主文檔登記制度建立對于行業(yè)發(fā)展的意義
　　我中心分別通過中國生物材料學(xué)會和中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會，向有代表性的醫(yī)療器械生產(chǎn)、研發(fā)企業(yè)及供應(yīng)商，以及相關(guān)專家學(xué)者征求了對主文檔登記制度行業(yè)需求和預(yù)期利弊的意見。收集到的反饋意見極大地肯定了主文檔對于醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展的積極作用，充分反映了業(yè)界對于建立該項制度的期盼。下面以醫(yī)療器械原材料主文檔的作用為例，結(jié)合反饋意見，對實施該制度后我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展將獲得的受益進(jìn)行分析：
　?。ㄒ唬┩ㄟ^醫(yī)療器械主文檔制度引導(dǎo)醫(yī)療器械采用質(zhì)量更可靠的原材料
　　對于醫(yī)療器械尤其是無源醫(yī)療器械來說，原材料的質(zhì)量是保證終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。由于社會分工的程度不斷提高，很少有企業(yè)從原材料的制造到終產(chǎn)品的生產(chǎn)全部包攬。如果企業(yè)自行制造原材料，需要在原材料的研發(fā)、生產(chǎn)、驗證和評價方面投入大量工作，從而使得醫(yī)療器械成本激增導(dǎo)致市場競爭力的降低，因此目前絕大部分醫(yī)療器械企業(yè)原材料均為外購。但是，大的醫(yī)用原材料供應(yīng)商可能會因為技術(shù)秘密等原因，一般不愿配合規(guī)模較小的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提供相關(guān)資料，從而造成合作不暢，而主文檔制度因為保護(hù)了技術(shù)秘密，所以可以解決這個問題，從而消除初創(chuàng)型、小微醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與大的原材料供應(yīng)商之間的“隔閡”，使之較為順暢便利地采購到質(zhì)量可靠的醫(yī)用原材料，提高我國醫(yī)療器械的安全有效性和市場競爭力。
　?。ǘ┩ㄟ^主文檔制度進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)用原材料行業(yè)的發(fā)展
　　目前醫(yī)用原材料尤其是高附加值器械的原材料供應(yīng)商主要為境外企業(yè)。事實上，我國科研院所實驗室中做出堪比甚至優(yōu)于境外大公司的材料并不鮮見，但是真正所面臨的難題是產(chǎn)業(yè)化。造成此種局面的原因，一方面是由于國內(nèi)的材料從實驗室研究到產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵一步——質(zhì)量管理體系控制能力尚待提高，另一方面也是因為即使制造出質(zhì)量過硬的原材料，也并不能迅速獲得廣泛認(rèn)可，即無法給予潛在采購者以足夠信心，從而保證企業(yè)可持續(xù)發(fā)展所必需的銷量規(guī)模。而主文檔制度的建立，恰恰在這兩點上都可以給原材料供應(yīng)商以支持：一方面，通過注冊申報，對于主文檔的審評也延伸到原材料供應(yīng)商的設(shè)計開發(fā)和質(zhì)量管理體系，這從一定程度上可以促進(jìn)原材料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步提高質(zhì)量控制和管理能力；另一方面，主文檔制度的建立為國產(chǎn)原材料的可信度也可以提供一個展現(xiàn)的平臺，讓更多的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)識到國產(chǎn)原材料的可用性和可靠性，從而為國產(chǎn)原材料企業(yè)的發(fā)展提供營養(yǎng)充足的土壤，提高其與境外原材料供應(yīng)商競爭的可能性。
　　（三）主文檔登記制度為醫(yī)療器械企業(yè)帶來便利
　　主文檔制度建立后，由于存在多個醫(yī)療器械申請人在不同產(chǎn)品上采用一份主文檔的情況，因此既可以避免企業(yè)的重復(fù)工作，也可以簡化器械的注冊申報，減輕企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)注冊的負(fù)擔(dān)。尤其是對于在已建立主文檔制度的國家和地區(qū)登記過或引用過主文檔的企業(yè)，可以做到在不同國家注冊申報工作間的無縫銜接。
　　此外，主文檔制度還可以幫助醫(yī)療器械注冊人識別主文檔內(nèi)容的更改，如外購原材料或外包工藝參數(shù)的變化，并評估這些變化對醫(yī)療器械的影響，以確定在質(zhì)量體系和注冊申報上是否采取相應(yīng)措施。這將提高醫(yī)療器械注冊人對醫(yī)療器械的風(fēng)險把控能力。相反，在沒有主文檔制度的情況下，醫(yī)療器械注冊人往往會因為未在這些變化的監(jiān)控上投入應(yīng)有的關(guān)注，或缺乏有效的制約措施，而使得供應(yīng)商或外包商忽視對醫(yī)療器械注冊人告知義務(wù)的履行，從而增加醫(yī)療器械的風(fēng)險。
　　二、醫(yī)療器械主文檔登記制度建立對我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系發(fā)展的意義
　?。ㄒ唬┠軌蚪鉀Q醫(yī)療器械注冊申報過程中的實際問題
　　目前，在實際審評中有遇到申請人因供應(yīng)商不配合而在注冊申報過程中無法提交注冊申報資料的情況。解決的出路主要有三種：一是申請人退而求其次采用其他資料間接進(jìn)行證明，比如醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)無法從原材料供應(yīng)商獲得來自的原材料的配方、添加劑或制備工藝信息，僅能采用化學(xué)分析手段獲知相關(guān)信息以評價其安全性，但任何化學(xué)分析方法都具有局限性，這種缺乏背景信息的化學(xué)分析終將無法做到對風(fēng)險的最大掌控；二是在注冊過程中不得已更換供應(yīng)商，而這往往面臨著醫(yī)療器械的重新評價，甚至導(dǎo)致產(chǎn)品的不予注冊、終止審查或自行撤銷；三是采取非正式的形式由供應(yīng)商直接將資料提交給審評機構(gòu)，此種方式由于無既定程序，個案需提交中心進(jìn)行研究討論，因此既影響工作效率，也無法推廣應(yīng)用，且不利于注冊過程的規(guī)范化。主文檔的需求不僅在無源植入產(chǎn)品中存在，而且在非植入器械、有源設(shè)備和體外診斷試劑中都普遍存在。因此，醫(yī)療器械主文檔制度的建立可以解決醫(yī)療器械注冊申報過程中的實際問題，使之規(guī)范化、便捷化。
　?。ǘ┠軌蛱岣邔徳u審批效率，避免重復(fù)審評
　　建立主文檔制度后，當(dāng)多個申請人在不同產(chǎn)品上采用相同材料或工藝時，所引用的可能是同一份主文檔資料。當(dāng)該主文檔第一次被引用并關(guān)聯(lián)審評后，將會在系統(tǒng)中有所標(biāo)記。后續(xù)不同的審評員在審評引用該主文檔的產(chǎn)品時則會考慮其已經(jīng)審評的因素。當(dāng)然基于審評員對審評項目主體責(zé)任的落實，后續(xù)審評員仍然可以對主文檔資料再次審評，但由于經(jīng)過前次審評，主文檔的質(zhì)量已得到提升，這將極大提高審評效率。
　　（三）能夠從源頭抓起，提高對醫(yī)療器械風(fēng)險把控程度
　　醫(yī)療器械技術(shù)審評需要對醫(yī)療器械安全性和有效性的研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，確保產(chǎn)品受益大于風(fēng)險。主文檔內(nèi)容可能涉及醫(yī)療器械的原材料、添加劑、部件、工藝的關(guān)鍵信息或與之相關(guān)的非臨床或臨床研究數(shù)據(jù)，對于系統(tǒng)評價產(chǎn)品尤其是高風(fēng)險、復(fù)雜產(chǎn)品的風(fēng)險受益比具有極其重要的作用?；趯︶t(yī)療器械全生命周期的監(jiān)管原則，風(fēng)險越早發(fā)現(xiàn)則越有利；充分的上市前評價可為上市后持續(xù)有效的監(jiān)管提供有力保障。主文檔制度從醫(yī)療器械源頭進(jìn)行把控，提高了技術(shù)審評的精準(zhǔn)度，從而進(jìn)一步確保評價產(chǎn)品安全有效的全面性、合理性和充分性。
　?。ㄋ模┠軌虼龠M(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展
　　醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)旨在開發(fā)新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法來進(jìn)一步評價醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量和性能，為監(jiān)管解決前沿性、交叉性、適應(yīng)性和靈活性問題。主文檔制度作為監(jiān)管科學(xué)涉及的一種新工具和方法，為醫(yī)療器械主要原材料、添加劑、關(guān)鍵元器件、特殊生產(chǎn)過程等極大影響醫(yī)療器械終產(chǎn)品質(zhì)量和性能的重要因素建立獨特的信息通道，也為今后建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，以及進(jìn)一步搭建應(yīng)用更為廣泛的大數(shù)據(jù)平臺奠定基礎(chǔ)，更將對于醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)資源的集約化利用，以及核心生物材料、關(guān)鍵共性技術(shù)相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)發(fā)展具有極其重要的戰(zhàn)略意義。
　　三、醫(yī)療器械主文檔登記制度建立對我國國際化進(jìn)程的意義
　　（一）醫(yī)療器械主文檔登記制度符合國際通行做法和發(fā)展趨勢
　　美國FDA從1997年起建立了專門用于醫(yī)療器械的主文檔制度，相關(guān)指導(dǎo)性文件從發(fā)布至今基本沒有變化，該制度的實施和應(yīng)用情況保持平穩(wěn)。日本厚生省從2000年起建立了醫(yī)療器械原材料主文檔制度，后與藥品主文檔制度合并，最近的變化趨勢是擴大了所應(yīng)用的醫(yī)療器械原材料范圍，以鼓勵企業(yè)充分利用該制度。歐盟EMEA針對藥品建立了主文檔制度，雖然對于醫(yī)療器械主文檔沒有相應(yīng)規(guī)定，但在醫(yī)療器械的審評中也有類似做法。從以上發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的監(jiān)管經(jīng)驗來看，采用主文檔的方式輔助醫(yī)療器械的注冊管理，是一種普遍的做法。
　　（二）主文檔登記制度順應(yīng)我國經(jīng)濟全球化潮流
　　全球化是當(dāng)今國際經(jīng)濟發(fā)展的基本趨勢，我國的國際貿(mào)易和國際合作目前也達(dá)到前所未有的規(guī)模，今后也必將更深入、更廣泛地參與國際分工、國際競爭和國際交換。對我國來說，想要進(jìn)一步融入經(jīng)濟全球化進(jìn)程，那么重視貿(mào)易規(guī)則，尊重知識產(chǎn)權(quán)，保護(hù)商業(yè)秘密就是非常重要的一環(huán)。例如我國同美國于2020年1月15日簽訂的《中美經(jīng)濟貿(mào)易協(xié)議》第一章第三節(jié)“關(guān)于藥品的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)”中就明確提出“為促進(jìn)中美雙方在醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新與合作，更好滿足患者需要，雙方應(yīng)為藥品相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)，包括專利以及為滿足上市審批條件而提交的未經(jīng)披露的試驗數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)，提供有效保護(hù)和執(zhí)法”，而主文檔制度正是為這些未經(jīng)披露的試驗數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)提供了有效保護(hù)，這充分顯示了該項制度的建立在我國經(jīng)濟全球化進(jìn)程中將要起到的重要作用。
　　四、醫(yī)療器械主文檔登記制度實施的風(fēng)險分析
　　任何新的制度的實施都可能面臨風(fēng)險。通過向兩學(xué)會征求意見，也征集到相關(guān)企業(yè)和專家對該制度實施后的一些擔(dān)心，下面對其逐一進(jìn)行分析論述：
　?。ㄒ唬┲魑臋n制度是否會影響醫(yī)療器械監(jiān)管范圍和責(zé)任主體
　　醫(yī)療器械主文檔登記制度并非行政許可事項，僅是醫(yī)療器械注冊管理中的一項措施，是一種提交資料的方式改變。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）第六條規(guī)定：醫(yī)療器械注冊人、備案人以自己名義把產(chǎn)品推向市場，對產(chǎn)品負(fù)法律責(zé)任。醫(yī)療器械主文檔登記制度的實施將不會改變此項規(guī)定，擬上市的醫(yī)療器械終產(chǎn)品的安全性、有效性，仍然由醫(yī)療器械注冊人負(fù)責(zé)。因此，醫(yī)療器械監(jiān)管對象仍然是醫(yī)療器械注冊人，而不是主文檔所有者。關(guān)于責(zé)任主體，為避免引起誤會，我們會在擬發(fā)布的主文檔制度相關(guān)公告中進(jìn)一步進(jìn)行明確。
　　關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系核查是否涉及主文檔所有者的問題，雖然美國FDA在其醫(yī)療器械主文檔指導(dǎo)原則中提及可能會到主文檔所有者進(jìn)行GMP核查，但實際上這種核查開展與否同主文檔制度建立與否并不相關(guān)。因為醫(yī)療器械的質(zhì)量管理體系必然將外購原材料、外購部件、外包服務(wù)等均納入管理。體系核查是檢查為保證產(chǎn)品滿足要求而在體系中形成的管理過程是否全面、合理、規(guī)范，體系運行是否有效。因此，是否有必要對供應(yīng)商進(jìn)行延伸核查是基于醫(yī)療器械體系對該供應(yīng)商體系的依賴程度，而與該供應(yīng)商是否成為主文檔所有者沒有直接關(guān)系。
　?。ǘ┲魑臋n制度是否導(dǎo)致醫(yī)療器械申請人降低風(fēng)險把控能力和減輕責(zé)任
　　醫(yī)療器械申請人不能以不了解主文檔內(nèi)容為由推脫主體責(zé)任，但可以依據(jù)與主文檔所有人之間的合同進(jìn)行追責(zé)。雖然由于保密原因，主文檔所有者可以不向醫(yī)療器械申請人透露技術(shù)細(xì)節(jié)，但由于醫(yī)療器械申請人仍以責(zé)任主體的角色管理自己的供應(yīng)商，因此將會采用對供應(yīng)商或外包服務(wù)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計、設(shè)置入廠標(biāo)準(zhǔn)和檢驗等方式保證供應(yīng)品或外包服務(wù)質(zhì)量的穩(wěn)定，從而保證醫(yī)療器械質(zhì)量的穩(wěn)定，并不會因為主文檔制度的實施而放松對產(chǎn)品質(zhì)量的控制。
　?。ㄈ┲魑臋n制度是否會導(dǎo)致供應(yīng)商推卸本該承擔(dān)的責(zé)任
　　有企業(yè)提出，該制度建立后可能會造成某些供應(yīng)商聲稱已在系統(tǒng)登記了主文檔而推卸其本應(yīng)履行的責(zé)任（如提供醫(yī)療器械申報資料中明確要求提交的資料），從而導(dǎo)致延長醫(yī)療器械注冊申請人注冊時間。但是，主文檔制度是為保護(hù)技術(shù)秘密而制定，如果資料內(nèi)容不包含技術(shù)秘密則不符合主文檔登記的要求。因此對于不屬于技術(shù)秘密的資料，醫(yī)療器械申請人仍可以向供應(yīng)商要求索取，并不存在供應(yīng)商聲稱已在系統(tǒng)登記了主文檔而推卸其本應(yīng)履行的責(zé)任問題。
　?。ㄋ模┲魑臋n制度是否會增加泄露技術(shù)秘密的風(fēng)險
　　主文檔資料實質(zhì)上屬于醫(yī)療器械注冊申報資料的一部分，只不過這部分由主文檔所有者直接提交，而不是由醫(yī)療器械申請人提交。因此，對于醫(yī)療器械注冊申報資料的保密原則、保密措施等均適用于主文檔資料，所以并不會由于實施了主文檔制度而增加泄露技術(shù)秘密的風(fēng)險。反之，如果沒有主文檔制度，供應(yīng)商又不愿意將資料通過醫(yī)療器械申請人提交，而是采取諸如直接提交給審評機構(gòu)等非正式方式提交資料，則技術(shù)秘密泄露的風(fēng)險反而更高。
　?。ㄎ澹┲魑臋n制度是否會助長原材料供應(yīng)商形成壟斷
　　有企業(yè)提出，主文檔制度可能會造成某些技術(shù)長期僅掌握在極少數(shù)企業(yè)的手中不對外公開，可能會抑制行業(yè)整體發(fā)展，如果體現(xiàn)在價格壟斷上，可能會對降低國民的用械成本形成阻礙，特別是對于境內(nèi)和境外先進(jìn)水平差距較大的技術(shù)（如人工關(guān)節(jié)用陶瓷球頭、高交聯(lián)超高分子量聚乙烯XLPE以及脊柱融合器用聚醚醚酮PEEK等）。事實上，關(guān)于醫(yī)用原材料被大公司壟斷的情況早在主文檔制度出現(xiàn)之前就已存在，是由于社會分工、規(guī)模效應(yīng)和技術(shù)壁壘等因素形成的，并不會因為建立或不建立主文檔制度而助長或打破壟斷。相反，由于主文檔制度建立了一個相對平等、開放的平臺，其實是更加有利于公司間的公平競爭。
　?。┲魑臋n制度是否會增加注冊申報的不確定性
　　有企業(yè)提出，該制度的實施可能會因為醫(yī)療器械申請人無法在申報前獲知審評對主文檔的認(rèn)可程度，也不能自行評估這類文檔的充分性，從而對申請人的注冊申請帶來不利影響；另外，很多原材料和配件供應(yīng)商可能缺乏熟悉醫(yī)療器械法規(guī)的相關(guān)人員，因此會造成申報資料時間延長，影響醫(yī)療器械注冊申請人注冊進(jìn)度。其實，主文檔是注冊申報資料的一部分，注冊申報的不確定性并不是主文檔這種形式帶來的，而是主文檔內(nèi)容包含的研究工作的充分性、合理性、規(guī)范性所決定的。對于涉及外購原材料或配件的專業(yè)知識，供應(yīng)商顯然會比醫(yī)療器械注冊人有更深入的理解和認(rèn)識，因此由供應(yīng)商直接提交資料反而更有技術(shù)優(yōu)勢。
　　五、總結(jié)
　　綜上所述，主文檔登記制度雖然僅僅是一種提交注冊申報資料方式的改變或補充，但其對我國醫(yī)療器械行業(yè)及監(jiān)管體系的發(fā)展影響深遠(yuǎn)。首先，該制度的建立符合我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展需要，能夠引導(dǎo)我國醫(yī)療器械采用質(zhì)量更可靠的原材料，促進(jìn)國產(chǎn)醫(yī)用原材料的發(fā)展，為醫(yī)療器械企業(yè)帶來便利，減少負(fù)擔(dān)；其次，該制度的采用符合我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系發(fā)展的需要，能夠解決注冊申報過程中的實際問題，提高審評效率、審評質(zhì)量和對醫(yī)療器械風(fēng)險把控程度，促進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展；而且，該制度的引入符合我國國際化進(jìn)程的需要，符合國際通行做法和發(fā)展趨勢，順應(yīng)我國經(jīng)濟全球化潮流；同時該制度的實施并不會影響目前我國醫(yī)療器械監(jiān)管的范圍和責(zé)任主體，引發(fā)額外風(fēng)險的概率較低。因此，建立醫(yī)療器械主文檔制度對于我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管體系發(fā)展均是受益大于風(fēng)險，且具有重要的意義和遠(yuǎn)期價值。