引言：2020年7月9日，藥監(jiān)總局發(fā)布《硬腦（脊）膜補片注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，自此，硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品醫(yī)療器械注冊有法可依。

硬腦（脊）膜補片注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第48號）

本指導(dǎo)原則旨在為藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為醫(yī)療器械注冊申請人進(jìn)行硬腦（脊）膜補片的注冊申報提供參考。

本指導(dǎo)原則系對硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的科學(xué)依據(jù)及相關(guān)資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的硬腦（脊）膜補片是指用于硬腦膜和/或硬脊膜缺損修補的片狀材料類產(chǎn)品。材質(zhì)涵蓋聚四氟乙烯/聚氨酯類等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己內(nèi)酯等可吸收合成材料、動物源性材料、同種異體材料及不同材料的組合等。

其他材料制備的硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、注冊單元劃分

不同的材料化學(xué)成分（不包括染料）、不同的生物來源的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元。不同結(jié)構(gòu)設(shè)計（如孔隙結(jié)構(gòu)）、不同加工處理方式導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)不同時需劃分為不同的注冊單元。同時可適用于硬腦膜和硬脊膜的同一產(chǎn)品可作為同一注冊單元申報。

三、注冊申報資料要求

醫(yī)療器械注冊申報資料按照國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊相關(guān)規(guī)章進(jìn)行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1.參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品通用名稱。

2.闡述產(chǎn)品工作原理、作用機理，預(yù)期與人體接觸部位、接觸方式、作用時間。

3.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)描述及相應(yīng)圖示：闡述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與組成并提供產(chǎn)品整體結(jié)構(gòu)示意圖、局部細(xì)節(jié)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)圖示）、產(chǎn)品清晰照片、掃描電鏡表征照片（如表面結(jié)構(gòu)及孔隙特性）。

4.產(chǎn)品基本信息示例：形狀，尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、孔隙率等適用項目），多層補片各層間連接方式描述（如縫合、粘合、機械壓合等），單位體積質(zhì)量等。

按照如下表格形式分別列出產(chǎn)品的基本信息（可根據(jù)具體情況增減項目）：

5.闡述產(chǎn)品所有組成材料（包括所用基質(zhì)材料、交聯(lián)劑等所有生產(chǎn)過程中加入的成分）的規(guī)范的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料代號/牌號（若有）、材料商品名（若有）等，混合材料請明確各自比例。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及測試報告、材料分析證明、材料安全數(shù)據(jù)表（若適用）等。若原材料為自行合成，應(yīng)提供材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的驗證報告。對于適用相關(guān)材料國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的原材料，應(yīng)提供原材料符合標(biāo)準(zhǔn)的驗證報告。

6.明確申報產(chǎn)品型號、規(guī)格的表述方式，闡述各型號、規(guī)格間的異同點。

7.明確產(chǎn)品包裝材料、保存液成分（如有），詳細(xì)提供用于維持器械無菌的包裝描述。必要時，提供相關(guān)包裝圖示及照片。

8.明確適用人群信息，對于目標(biāo)適用人群包括新生兒、兒童及生長發(fā)育中青少年的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品對于以上目標(biāo)人群適用性的支持性資料。

9.提供參考的同類產(chǎn)品（境內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的對比情況。

(二)研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

（2）提供終產(chǎn)品性能驗證資料，包括但不限于以下性能：拉伸強度，頂破強度，縫合強度（如需縫合），連接/結(jié)合強度（如有多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接），斷裂伸長率，防滲透性能等。對于動物源性材料及同種異體材料產(chǎn)品，驗證資料的提供還需考慮產(chǎn)品的免疫原性，如對于脫細(xì)胞基質(zhì)材料需考慮能夠反映脫細(xì)胞程度的質(zhì)量控制指標(biāo)，提純膠原材料需考慮雜蛋白殘留量等。注冊申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于以上列舉的項目中，如有不適用項，亦應(yīng)說明具體理由。

所提交驗證報告應(yīng)詳細(xì)明確各性能指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗結(jié)論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗證數(shù)據(jù)，驗證樣本量需有統(tǒng)計學(xué)考慮。

（3）對于含有微孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的產(chǎn)品提供孔隙結(jié)構(gòu)的研究資料，包括孔徑、孔隙率、孔的貫通性設(shè)計依據(jù)及驗證資料。

（4）提供產(chǎn)品模擬使用相關(guān)性能研究資料，如柔順性、剛性等。

（5）對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。

（6）對于含有預(yù)期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的降解周期、降解產(chǎn)物的研究資料，提供產(chǎn)品在體內(nèi)代謝情況的相關(guān)資料。

（7）測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機溶劑、交聯(lián)劑等，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其確定依據(jù)。

2.生物相容性評價研究

提供產(chǎn)品的生物相容性評價資料。需對終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評價，生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品需考慮的生物相容性評價項目包括：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應(yīng)、溶血、熱原等。建議按照有效的GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)和其他生物學(xué)評價相關(guān)文件進(jìn)行生物學(xué)評價。

對于目標(biāo)患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評價。

若申報產(chǎn)品中的材料從未在境內(nèi)已上市的長期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質(zhì)，并應(yīng)對材料的長期生物相容性進(jìn)行評價，如遠(yuǎn)期植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎(chǔ)上的毒代動力學(xué)研究等；對于非可吸收材料，還需對其植入人體后的穩(wěn)定性進(jìn)行評價。另外，若產(chǎn)品中含有未曾在境內(nèi)已上市中樞神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)療器械中使用過的材料，還應(yīng)注意提供該材料應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性的評價資料，如該類材料神經(jīng)毒性相關(guān)文獻(xiàn)資料、原位植入的動物實驗中關(guān)于神經(jīng)毒性觀察數(shù)據(jù)、參考《YY/T 1670.1-2019 醫(yī)療器械神經(jīng)毒性評價第1部分：評價潛在神經(jīng)毒性的試驗選擇指南》進(jìn)行的神經(jīng)毒性試驗數(shù)據(jù)等。

3.生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來源控制的安全性資料，說明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法，并說明檢測所用的具體方法及依據(jù)等，如HIV病毒篩選應(yīng)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測。同種異體材料產(chǎn)品同時應(yīng)提供病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析并詳述相應(yīng)的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

其中，關(guān)于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數(shù)宜至少要達(dá)到六個對數(shù)（≥6logs）。

4.滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

一般來說，硬腦(脊)膜補片產(chǎn)品應(yīng)達(dá)到10-6的無菌保證水平，除非有無法實現(xiàn)的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。

對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。如果采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應(yīng)確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)?？紤]到環(huán)氧乙烷具有神經(jīng)毒性，除了測定其殘留水平外，還應(yīng)評估經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后終產(chǎn)品對神經(jīng)組織的局部刺激作用。提供殘留水平對產(chǎn)品的安全性無影響的證明。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性），提供在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，包裝密封穩(wěn)定性驗證資料。不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。

6.臨床前動物實驗 

建議選取合適的動物模型進(jìn)行顱內(nèi)原位植入動物實驗以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明硬腦膜/硬脊膜缺損模型、動物樣本量、觀察周期、觀察時點、對照樣品、觀察指標(biāo)等動物實驗設(shè)計要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時適用特殊人群，動物實驗設(shè)計時需做相應(yīng)考慮。

完整的動物實驗觀察指標(biāo)應(yīng)包括植入物周圍組織的組織學(xué)檢查結(jié)果及動物全身反應(yīng)結(jié)果。試驗中建議根據(jù)產(chǎn)品特性至少觀察以下適用情況并提供相應(yīng)結(jié)果數(shù)據(jù)：腦脊液滲漏、粘連形成、植入后補片位置穩(wěn)定性、組織長入、植入物吸收并被新生組織替代、植入物血管化、發(fā)熱、感染率、腦水腫發(fā)生率、腦出血、免疫排斥反應(yīng)、植入部位腦組織反應(yīng)、其它組織反應(yīng)及不良反應(yīng)等。

7.其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無機雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等。

2.有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）及相關(guān)的文件要求提交臨床評價資料。

對于通過臨床試驗進(jìn)行臨床評價的，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）的要求，在兩家（含）以上臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。

申請人如提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為臨床評價資料，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關(guān)要求。

對于出生缺陷神經(jīng)系統(tǒng)畸形等可能涉及未成年人群應(yīng)用的情況，建議通過臨床前動物試驗、文獻(xiàn)資料或成人臨床試驗等數(shù)據(jù)充分評估該特殊應(yīng)用的臨床安全有效性。如評估認(rèn)為通過以上方式無法充分支持該特殊應(yīng)用的臨床安全有效性，需啟動相應(yīng)未成年人群臨床試驗時，則應(yīng)有充分的倫理學(xué)考慮，且需考慮初步獲得成人安全性及潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)或上市后數(shù)據(jù)后再啟動未成年人群臨床試驗。

（五）風(fēng)險分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》、其他相關(guān)風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)文件等，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)臨床使用的危險（源）、由功能失效/維護(hù)/老化引起的危險（源）等方面，進(jìn)行全面的風(fēng)險分析及風(fēng)險評價，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。在所有風(fēng)險控制措施已經(jīng)實施并驗證后，注冊申請人應(yīng)對綜合剩余風(fēng)險的可接受性進(jìn)行評定并給出結(jié)論性意見。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

1.性能指標(biāo)宜根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

（1）外觀及尺寸：外觀，表面結(jié)構(gòu)特性（掃描電鏡觀察，如適用），長度、寬度、厚度、孔尺寸、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計的產(chǎn)品）、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能 

①拉伸強度；

②頂破強度；

③縫合強度（如需縫合）；

④若是多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接的產(chǎn)品，要求制定連接/結(jié)合強度；

⑤斷裂伸長率；

⑥防滲透性能。

（3）化學(xué)性能

①對于人工合成的不可吸收材料（如聚四氟乙烯、聚氨酯等）制成的產(chǎn)品，應(yīng)包括材料鑒別（如紅外鑒別等）、酸堿度、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。

對于聚四氟乙烯材料的產(chǎn)品，還需考慮溶劑殘留量（如D80）、四氯化碳浸提試驗（浸提后樣品外觀、可浸提碳?xì)浠衔锛t外分析）、水浸提試驗（浸提后樣品外觀、水浸提液的電阻率）。

②對于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的產(chǎn)品，應(yīng)包括材料鑒別（如紅外或核磁鑒別等）、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘留、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應(yīng)要求共聚物中各單體形成結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)。

③對于由天然材料提取制備而成的可吸收材料，如膠原等制成的產(chǎn)品，至少應(yīng)包括材料定性要求、材料純度要求、分子量及分子量分布（如適用），環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求等。

④對于由動物或人體組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品，如以小腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為原料的產(chǎn)品，至少應(yīng)包括環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求、交聯(lián)程度控制指標(biāo)（如熱收縮溫度）等。

⑤對于經(jīng)環(huán)氧乙烷（EO）滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)制定EO殘留量要求。

⑥對于染色的補片，應(yīng)制定褪色試驗要求。

除上述要求外，還需參照相關(guān)材料的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥典以及根據(jù)產(chǎn)品自身技術(shù)特點增加適用的化學(xué)性能要求；化學(xué)性能試驗浸提介質(zhì)和浸提條件的選擇應(yīng)有充分的依據(jù)。

（4）無菌。

（5）細(xì)菌內(nèi)毒素：滅菌后醫(yī)療器械終產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素水平應(yīng)不超過2.15 EU/件。

（6）對含有合成可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，制定體外降解性能要求。

（7）對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，應(yīng)參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》制定適用的技術(shù)要求。如免疫原性控制要求，建議于產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂雜蛋白殘留量、DNA殘留量、特定抗原殘留量等適用的免疫原性控制指標(biāo)。

2.上述若有不適用的項目需在研究資料中詳細(xì)說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項目，建議對相同工藝處理后的樣品進(jìn)行檢測，并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。

（七）產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽

1.說明書、標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、《醫(yī)療器械唯一標(biāo)識系統(tǒng)規(guī)則》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第66號）等相關(guān)法規(guī)要求，還應(yīng)符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)規(guī)定。

2.性能特征描述應(yīng)以企業(yè)提交的注冊資料為準(zhǔn)，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

3.適用范圍及禁忌癥描述應(yīng)以企業(yè)提交的臨床資料為準(zhǔn)。

4.動物源性材料產(chǎn)品過敏的提示。

5.對于特殊應(yīng)用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。